De resultaten van CALYPSO, een gerandomiseerde, vierarmige fase 2-studie bij patiënten met gevorderd heldercellig niercelcarcinoom, lieten geen significante werkzaamheid zien van savolitinib alleen of in combinatie met durvalumab. Ook een behandeling met de combinatie durvalumab plus tremelimumab liet geen betere werkzaamheid zien dan durvalumab alleen. Prof. dr. Thomas Powles (Londen, Verenigd Koninkrijk) presenteerde deze teleurstellende resultaten tijdens de 2022 ASCO Annual Meeting.
Savolitinib is werkzaam gebleken bij patiënten met papillair niercelcarcinoom (RCC), maar het effect van MET-remming is nog onduidelijk bij heldercellig RCC. De CTLA-4-remmer tremelimumab is ook nog niet uitgebreid onderzocht bij patiënten met heldercellig RCC. In de fase 2-CALYPSO-studie zijn deze middelen, al dan niet in combinatie met durvalumab, onderzocht.1 Thomas Powles: “Ook hebben we verkennende analyses uitgevoerd naar de rol van MET, PD-L1 en andere relevante biomarkers.”
RR van 28%
In de CALYPSO-studie werden patiënten met gevorderd heldercellig RCC geïncludeerd in vier studiearmen: durvalumab (n=39), durvalumab plus tremelimumab (n=39), durvalumab plus savolitinib (n=39) en savolitinib (n=19). Een responspercentage (RR) van minstens 50% was nodig voordat eventueel verder onderzoek met een van deze middelen of combinaties gerechtvaardigd was, zei Powles. Inclusie in de savolitinibarm werd voortijdig beëindigd omdat de PD-1-remmer nivolumab standaard werd bij gevorderd RCC.
Powles: “De ambitieuze RR van 50% werd in geen van de armen gehaald. Durvalumab plus tremelimumab leek met een RR van 28% wellicht veelbelovend, maar niet als je bedenkt dat nivolumab alleen al een RR van 25% behaalde in de CheckMate 025.”2 Ook het percentage complete responsen was laag (3% met durvalumab en durvalumab plus tremelimumab en 0% in de twee armen met savolitinib). “Progressie van ziekte was de meest voorkomende respons in alle vier de armen.” De resultaten voor progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS) lieten geen duidelijk verschil zien tussen durvalumab versus durvalumab plus tremelimumab of voor durvalumab versus durvalumab plus savolitinib.
Geen noemenswaardig effect
In de verkennende analyses naar relevante biomarkers zijn voor MET-gedreven tumoren (n=17) de regimes met savolitinib vergeleken met de regimes zonder savolitinib. “De aanwezigheid van veranderingen in MET bleek geen noemenswaardig effect te hebben op de RR’s bij patiënten die behandeld werden met een regime met savolitinib (13% versus 11% met de regimes zonder savolitinib). “We zien wel een verschil in PFS en de OS lijkt veelbelovend voor de regimes met savolitinib, maar de aantallen zijn klein en de betrouwbaarheidsintervallen zijn heel breed.” Verdere analyse liet zien dat veranderingen in MET mogelijk geassocieerd zijn met een iets slechtere prognose. Ook leek de OS bij patiënten met PD-L1-positieve tumoren beter wanneer zij een behandeling met immuuncheckpointremmers ontvingen. Maar ook hier waren de patiëntenaantalllen klein.
“Over het algemeen werden alle regimes redelijk goed verdragen”, zei Powles. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger werden gerapporteerd bij 10% van de patiënten in de durvalumabarm, bij 26% in de savolitinibarm, en bij 23% in de twee combinatiearmen.
Hij concludeerde dat savolitinib alleen of in combinatie met durvalumab de vooraf gespecificeerde RR niet behaalde, ook niet bij MET-gedreven tumoren. Het toevoegen van tremelimumab aan durvalumab verbeterde de werkzaamheid ook niet. De biomarkeranalyses werden beperkt door de kleine aantallen, maar ook hier werden geen duidelijke behandeleffecten gezien.
Referenties
1. Powles T, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr LBA4503.
2. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2015;373:1803-13.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. John Haanen, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens de 2022 ASCO Annual Meeting werden er belangrijke resultaten gepresenteerd over de behandeling van niercelcarcinoom (RCC). Bijvoorbeeld van de fase 2-LITESPARK-004-studie, waarin men de uitkomst onderzocht van de HIF-2α-remmer belzutifan bij patiënten met de ziekte van Von Hippel-Lindau (VHL) en minimaal één niet-gemetastaseerd RCC (n=61). Uit de geüpdatete resultaten bleek dat na een follow-up van meer dan twee jaar belzutifan geassocieerd was met een objectieve respons bij 59% van de RCC’s en 38% en 90% van respectievelijk de hemangioblastomen en neuro-endocriene tumoren van de pancreas.1 Belzutifan had relatief weinig bijwerkingen; de incidentie van behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE’s) van graad 3 of 4 was 16%. Anemie was de meest voorkomende bijwerking en bij slechts 3% van de patiënten moest de behandeling wegens TRAE’s worden gestopt. Kortom, een werkzaam en veilig middel dat toegevoegd kan worden aan het arsenaal voor de behandeling van RCC en andere tumoren bij patiënten met VHL. Daarnaast bleek uit resultaten van de fase 1-LITESPARK-001-studie dat belzutifan ook werkzaam is bij sporadische vormen van RCC.2 Momenteel evalueert men in verschillende studies de uitkomst van belzutifan en een tweede middel, waaronder tyrosinekinaseremmers.
Verder werden resultaten gepresenteerd van de gerandomiseerde fase 2-CALYPSO-studie. In deze vierarmige studie evalueerde men de uitkomst van de MET-remmer savolitinib plus de PD-L1-remmer durvalumab versus de CTLA-4-remmer tremelimumab plus durvalumab versus durvalumab alleen (alle n=39) versus savolitinib alleen (n=19) bij patiënten met gevorderd, heldercellig RCC die eerder behandeld waren met een VEGF-pathwayremmer. Tussen de vier armen was er echter geen significant verschil in progressievrije of algehele overleving, een tegenvallend resultaat.3 Patiënten met MET-gedreven, heldercellig RCC hebben dus niet meer baat bij een van de vier behandelingen.
Referenties
1. Jonasch E, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 4546.
2. Jonasch E, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 4509.
3. Powles T, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17): abstr LBA4503.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. John Haanen naast bovenstaande studieresultaten ook die van de KEYNOTE-564-studie naar de werkzaamheid en veiligheid van adjuvante behandeling met pembrolizumab bij patiënten met RCC en een hoog risico op recidief. Daarnaast houdt hij de resultaten van de EVEREST-studie tegen het licht. In deze fase 3-studie onderzoekt men de uitkomst van adjuvante behandeling met everolimus versus placebo bij patiënten met gereseceerd RCC. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts