De classificatie van gliomen is onlangs op zijn kop gezet. Zo blijkt op basis van genetische markers dat er binnen de laaggradige gliomen traag- en snelgroeiende varianten bestaan, die dan ook om een andere behandeling vragen. Eén van de onderzoekers achter deze ontdekking is dr. Roel Verhaak van het MD Anderson Cancer Center in Houston, Verenigde Staten. Begin augustus mocht hij de AAAS Martin and Rose Wachtel Cancer Research Award van de American Association for the Advancement of Science in ontvangst nemen.
De prijs wordt jaarlijks toegekend aan onderzoekers die aan het begin van hun carrière al uitstekende bijdragen aan het kankeronderzoek leverden. De winnaar ontvangt $ 25.000 en mag een essay over zijn werk schrijven in Science Translational Medicine.1
Roel Verhaaks werk aan gliomen vloeide logisch voort uit zijn loopbaan tot nog toe. Hij studeerde gezondheidswetenschappen in Nijmegen met informatica als afstudeerrichting. Vervolgens promoveerde hij in Rotterdam op een onderzoek van leukemieën met methoden en technieken uit de informatica. Daarna kon hij als postdoc terecht in Boston bij het Broad Institute van Harvard University: in zijn ogen het meest vooruitstrevende instituut op het snijvlak van kanker en informatica. Hij werkte er in het kader van een nationaal consortium voor het eerst aan gliomen. Eén van de partners daarin was het MD Anderson. Het onderzoek leidde tot een mooie publicatie en een aanbod uit Texas om daar verder aan gliomen te werken. Binnenkort verhuist hij naar het Jackson Lab for Genomic Medicine in Connecticut om er hoogleraar Computational biology te worden.
Veel van zijn onderzoek valt in het kader van The Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Network. Hierbij kunnen we gerust van Big Science spreken. Belangrijke publicaties komen tot stand met bijdragen van onderzoekers uit tientallen instituten. “Wat ik er fijn aan vind, is dat de onderzoekers die met gliomen bezig zijn een heel prettige community vormen, waarin goed wordt samengewerkt. Ik heb dat wel anders meegemaakt en ben om die reden met mijn werk aan eierstokkanker gestopt.”
Markers
De belangrijkste resultaten van de analyses van gliomen door het TCGA-onderzoeksnetwerk zijn vorig jaar gepubliceerd in het The New England Journal of Medicine.2 Het werk was gebaseerd op genoombrede analyses van 293 laaggradige gliomen bij volwassen patiënten. Daar werd een arsenaal aan analyses op losgelaten: exoomsequencing, bepaling van copy-numbervariaties, DNA-methylering en de expressie van mRNA en doelwiteiwitten.
“Uit die studie blijkt dat je met twee moleculaire markers – IDH-mutaties en 1p/19q-codeleties – gliomen nauwkeuriger kunt classificeren dan op basis van histologische kenmerken en gradering”, stelt Verhaak. “Aan de interpretatie van histologische preparaten zit een subjectief element. Verschillende pathologen komen soms tot verschillende conclusies op basis van hetzelfde preparaat. Bovendien is het praktisch onmogelijk om zo’n preparaat in zijn geheel in detail te bekijken als je hele reeksen moet beoordelen. Moleculaire markers bieden minder ruimte voor interpretatie: ze staan aan of ze staan uit.”
Het TCGA-consortium is overigens niet de enige groep die deze markers heeft gevonden. Verhaak vindt wel dat zijn samenwerkingsverband veel duidelijker de link legt met de biologische eigenschappen van gliomen. “Tumoren die in deze markers verschillen, hebben ook heel andere eigenschappen. IDH-mutanten met 1p/19q-deleties zijn langzaam groeiende tumoren en gelden histologisch als oligodendrogliomen. IDH-wildtype tumoren zonder de codeletie zijn daarentegen veel agressiever en komen in alle histologische klassen voor. Het kunnen dus astrocytomen zijn, maar ook oligodendrocytomen of oligoastrocytomen.”
De voorgestelde classificatie is intussen ook door de WHO overgenomen, al is het zo dat de WHO deze naast de klassieke indeling gebruikt.3 Dat komt doordat de benodigde analyses nog niet overal mogelijk zijn. Verhaak: “Praktisch ieder instituut in de VS of West-Europa beschikt over de technologie om deze markers te bepalen. Andere delen van de wereld zijn nog niet zo ver. In de classificatie kun je dan bijvoorbeeld tegenkomen dat een tumor wordt beschreven als ‘astrocytoom graad II met of zonder IDH-mutatie’. Op basis daarvan kan een oncoloog vervolgens zijn conclusies trekken. Ze houden dus vast aan de histopathologie met verrijking van de moleculaire markers.”
Intussen gaan Verhaak en zijn collega’s verder met het verfijnen van de indeling. “De IDH-mutanten kunnen we nog fijner indelen op basis van methyleringsprofielen.4 “Een paar instituten passen deze classificatie ook al toe in de kliniek.” Dat is volgens hem de richting waarin we toekomstige ontwikkelingen moeten zoeken.
Referenties
1. Verhaak RG. Sci Transl Med 2016;8:350fs14.
2. The Cancer Genome Research Atlas Network, et al. N Engl J Med 2015;372:2481-98.
3. Louis DN, et al. Acta Neuropathol 2016;131:803-20.
4. Ceccarelli M, et al. Cell 2016;164:550-63.
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist
Commentaar prof. dr. Martin J. van den Bent, neuroloog, Erasmus MC, Rotterdam
De laatste jaren is er veel te doen over de diagnostiek van hersentumoren. Het was al langer duidelijk dat sommige tumoren die er onder de microscoop min of meer hetzelfde uitzien, zich in de praktijk verschillend gedragen en vooral erg verschillend op de behandeling reageren. Ook was al langer duidelijk dat de diagnose die door individuele pathologen werd gesteld aan belangrijke interobservervariatie onderhevig was, vooral bij de graad II- en III-gliomen (de laaggradige en anaplastische gliomen). Recent heeft dit een voorlopige conclusie gekregen door de introductie van een nieuwe WHO-classificering van hersentumoren (de ‘WHO 2016’), die voor wat de hersentumoren die het vaakst voorkomen (diffuse gliomen) nu op moleculaire factoren is gebaseerd (zie tabel).
Tabel. WHO 2016-classificatie van diffuse gliomen
Tumorgraad Genetische verandering IDH-gemuteerd IDH-mutatie, 1p/19q-codeletie IDH wild type Graad II astrocytoom oligodendroglioom Graad III anaplastisch astrocytoom anaplastisch oligodendroglioom Graad IV glioblastoom, IDH-gemuteerd gioblastoom, IDH wild type
Deze nieuwe indeling is vanuit twee verschillende invalshoeken tot stand gekomen: enerzijds op basis van klinische studies die lieten zien dat de uitkomst bij gliomen sterk afhankelijk is van genetische veranderingen; anderzijds op basis van de analyse van grote datasets van gliomen op verschillende geavanceerde platforms: The Cancer Genome Atlas (TCGA)-onderzoek van gliomen. Daarbij is zowel naar DNA-mutaties, als naar epigenetische veranderingen en expressie van RNA gekeken. Dit heeft niet alleen de ontdekking van de frequente mutaties in het IDH-gen opgeleverd, maar ook inzichten in het voorkomen van verschillende populaties gliomen binnen dezelfde subgroep.
Doorgaan op de oude voet (op basis van lichtmicroscopische beelden) was helemaal onhoudbaar toen analyse van verschillende datasets liet zien dat classificatie aan de hand van een handvol mutaties resulteerde in een sterkere prognostische classificatie in vergelijking met de klassieke histopathologische diagnostiek. Daarmee was de rest geschiedenis, en wordt nu het nieuwe diagnostieksysteem geïmplementeerd. Dat betekent uiteraard ook dat de kosten hiervan in de DBC-systematiek opgenomen moeten worden.
De inbreng van Roel Verhaak met zijn werk in het kader van de TCGA is hierbij erg belangrijk geweest. Hij was betrokken bij de eerste onderverdeling van glioblastomen op basis van RNA-expressieprofielen, en later bij analyse van laaggradige gliomen. Ook zijn onderzoek naar epigenetische veranderingen van gliomen is erg belangrijk. Met genome wide methylation arrays is een onderscheid te maken tussen de verschillende soorten hersentumoren; dit is zelfs als diagnostisch principe bruikbaar. Hiermee kan men ook kijken naar MGMT-promotormethylering en men kan er bij IDH-gemuteerde tumoren een klinisch significante prognostische onderverdeling mee aanbrengen. Aan de kern van deze observaties ligt ten grondslag dat de methyleringspatronen in tumorcellen iets zeggen over de achtergrond van de cell of origin, maar ook over de metabole veranderingen in de tumor. Daarmee lijken die methyleringsarrays een veelbelovende weg, zowel voor routinediagnostiek als voor verder onderzoek naar de verschillende gliale tumoren. Verdere analyse van grote datasets is hiervoor essentieel, liefst uit klinisch geannoteerde (prospectieve) studies.
Kortom: de glioomdiagnostiek is in 2016 radicaal veranderd en Roel Verhaak heeft daar belangrijk aan bijgedragen.
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
