Naast de door donor-T-cellen opgewekte graft-versus-leukemierespons lijkt het succes van een allogene stamceltransplantatie bij patiënten met acute myeloïde leukemie ook af te hangen van de aanwezigheid van antilichamen opgewekt tegen de tumorcellen, toonden internist-hematoloog dr. Mette Hazenberg (Amsterdam UMC) en collega’s eerder aan. In een vervolgstudie hopen zij deze kennis uit te werken tot een medicijn dat de allogene stamceltransplantatie overbodig maakt.
De standaardbehandeling voor patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) bestaat uit intensieve chemotherapie gevolgd door een allogene stamceltransplantatie. “De allogene stamceltransplantatie is een effectieve behandeling. Het is echter ook een zware behandeling, wat in de praktijk betekent dat een groot deel van de patiënten hiervoor niet in aanmerking komt doordat zij niet fit genoeg zijn. Van de patiënten die wel in aanmerking komen voor een allogene stamceltransplantatie, overlijdt 10% tot 30% aan complicaties, en ontwikkelt een groot deel van de overige patiënten chronische klachten als gevolg van de behandeling. Er is dus behoefte aan nieuwe vormen van behandeling voor patiënten met AML; behandelingen die voor meer patiënten geschikt zijn en die gepaard gaan met minder complicaties”, vat Mette Hazenberg de state of the art samen ten aanzien van de behandeling van AML.
Therapeutische antilichamen
De afgelopen jaren zette Hazenberg samen met haar collega’s de eerste stappen op weg naar zo’n nieuwe behandeling. “Onze aanpak daarbij komt voort uit de samenwerking die ik al jaren heb met AIMM Therapeutics, een bedrijf opgezet door prof. dr. Hergen Spits, hoogleraar Celbiologie aan de Universiteit van Amsterdam. Dit bedrijf ontwikkelt therapeutische antilichamen door uit te gaan van patiënten die met succes een aandoening, bijvoorbeeld een virusinfectie, hebben overleefd. Uit die patiënten worden de B-cellen geïsoleerd en gekweekt die het ‘genezende’ antilichaam produceren. Het mooie van die aanpak is dat je niet zelf op zoek gaat naar het ideale antilichaam om de ziekte mee te bestrijden, maar kijkt wat de natuur, in casu het immuunsysteem van de patiënt zelf, op dat gebied heeft gedaan.”
Ditzelfde principe volgend isoleerden Spits, Hazenberg en collega’s in het kader van een in 2014 gestart project van KWF Kankerbestrijding B-cellen uit vijf AML-patiënten die na een allogene stamceltransplantatie langdurig - dat wil zeggen al jarenlang - in remissie waren. “Van die patiënten mag je verwachten dat het immuunsysteem dat is opgebouwd vanuit de donorstamcellen de AML-cellen goed herkent en opruimt.”
Vooraf niet kunnen bedenken
Vervolgens zocht Hazenberg uit welke antilichamen op deze B-cellen specifiek gericht waren tegen de AML-cellen. “Daarbij vonden we diverse typen antilichamen gericht tegen een aantal antigenen. Het leuke - en wetenschappelijk ook zeer interessante - van deze aanpak is dat je hierbij antistoffen aantreft die gericht zijn tegen eiwitten waarvan je vooraf niet had kunnen bedenken dat die een mogelijk doelwit voor therapie zouden kunnen vormen. In de dagelijkse praktijk ziet het immuunsysteem blijkbaar ingangen voor therapie waar je als onderzoeker met de kennis van nu zelf nooit aan gedacht zou hebben.” Zoals het eiwit U5 snRNP200.
Hazenberg: “We vonden bij diverse patiënten antilichamen tegen dit eiwit. Normaal gesproken komt U5 snRNP200 alleen intracellulair voor; het is betrokken bij het op maat knippen van mRNA in de celkern. Bij zo’n 30% van de mensen met AML dragen de tumorcellen dit eiwit echter ook op hun celmembraan. Bij onze patiënten ontwikkelde het immuunsysteem antilichamen tegen het membraangebonden U5 snRNP200-eiwit als instrument om de tumorcellen op te ruimen. Dat doen deze antilichamen bovendien op een ongewone manier: ze hebben een cytotoxische werking zonder dat daarbij de hulp nodig is van complement of effectorcellen. In principe kunnen deze antilichamen de basis vormen voor een nieuwe vorm van behandeling voor AML-patiënten, een behandeling waarbij de allogene stamceltransplantatie mogelijk overbodig is.”
Klinisch doel
Tot zover de stand van zaken van het onderzoek zoals door Hazenberg en collega’s in detail is beschreven in Blood.1 Op basis hiervan hebben Spits en Hazenberg samen met hun collega dr. Bianca Blom inmiddels een vervolgstudie - eveneens met financiële steun van KWF Kankerbestrijding - opgezet. “Deze vervolgstudie kent een aantal doelen, zowel klinische als basaal wetenschappelijke. Het klinische doel is natuurlijk om op basis van de antilichamen tegen U5 snRNP200 een veilige en effectieve therapie tegen AML te ontwikkelen die de allogene stamceltransplantatie kan vervangen. Het interessante daarbij is dat de antilichamen zoals de B-cellen van de patiënten ze produceren sterk cytotoxisch zijn tegen de AML-cellen. Maken we echter een recombinante vorm van deze antilichamen door het gen ervoor in een vector tot expressie te laten komen, dan zijn de geproduceerde antilichamen veel minder cytotoxisch. Waarschijnlijk wijkt de glycosylering van de recombinant antilichamen af van die van ‘natuurlijke’ antilichamen. Dat is jammer, want dergelijke recombinant antilichamen zijn goedkoop te produceren. Een alternatief is de antilichamen tegen U5 snRNP200 te gebruiken als basis voor CAR-T-cellen of bispecifieke T cell engagers, kortweg BiTE’s. Ook dat kan een effectief medicijn opleveren, maar dit zijn kostbare technieken. Het ultieme doel is in ieder geval op basis van de antilichamen tegen U5 snRNP200 een nieuwe therapie tegen AML te ontwikkelen.”
Darmmicrobioom
Naast het klinische doel kent de nieuwe studie - waarvan de start is vertraagd als gevolg van de coronapandemie - ook enkele puur wetenschappelijke doelen. “Om te beginnen willen we meer weten over de cytotoxische werking van de antilichamen tegen U5 snRNP200”, legt Hazenberg uit. “Het fenomeen van cytotoxische antistoffen is wel al vaker beschreven, maar er is nog weinig bekend over hoe dit precies werkt. We zien dat de antistoffen binden aan de tumorcellen, waarna de beweeglijkheid van de tumorcellen afneemt en de cellen korte tijd later als het ware exploderen. We willen graag meer details over dit mechanisme te weten komen, ook om na te gaan of het nog op andere manieren is te activeren.
Een tweede basale vraag is die naar de relatie tussen de antistoffen tegen U5 snRNP200 en het darmmicrobioom. Is er sprake van kruisreactiviteit tussen antilichamen tegen tumorcellen en tegen bepaalde darmbacteriën? De antistoffen tegen U5 snRNP200 behoren immers tot de zogeheten VH4-34-familie, waarvan bekend is dat ze vaak ook kunnen binden aan darmbacteriën. Daarnaast zijn er diverse aanwijzingen dat het darmmicrobioom van invloed is op de respons van het afweersysteem tegen tumoren. Zo blijkt de samenstelling van het darmmicrobioom voorspellend voor de succeskans van een behandeling met immuuncheckpointremmers, maar ook voor de kans op een succesvolle allogene stamceltransplantatie. Alles bij elkaar in ieder geval voldoende aanleiding om de relatie tussen het darmmicrobioom, de aanmaak van antilichamen tegen U5 snRNP200 en een succesvolle behandeling van AML - en mogelijk ook andere vormen van kanker - verder te onderzoeken.”
Referentie
1. Gillissen MA, et al. Blood 2018;131:131-43.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2020 vol 4 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
