Prof. dr. Gerard Bos, internist-hematoloog in het Maastricht UMC+, is hoofdonderzoeker van een landelijke fase 1/2-studie waarin haplo-identieke stamceltransplantatie (SCT) met allo-reactieve natural-killer (NK)-cellen wordt gecombineerd met hoog-gedoseerd posttransplantatiecyclofosfamide bij gevorderd multipel myeloom. “In een volgende studie willen we kort na de haplo-identieke SCT een grote hoeveelheid ex vivo vermeerderde, allo-reactieve NK-cellen toedienen. Ook onderzoeken we of de NK-celactiviteit kan worden verhoogd met specifieke antilichamen.”
Allogene stamceltransplantatie (SCT), waarbij gebruik wordt gemaakt van de immuungemedieerde respons van donorimmuuncellen, is voor een grote variëteit aan hematologische aandoeningen potentieel curatief. HLA-identieke donoren geven de beste resultaten in termen van antitumorrespons, engraftmenten lage incidentie van graft-versus-host disease(GVHD), maar voor minder dan 30% van de patiënten wordt een HLA-identiek familielid gevonden.
Er is groeiende belangstelling voor het alternatief van haplo(half)-identieke SCT. “Vrijwel iedereen heeft een haplo-identiek familielid, dus dat impliceert een vrijwel onbeperkt aantal donoren,” legt Gerard Bos uit. “Zo’n vijftien jaar geleden, vóórdat werd gewerkt met niet-gerelateerde donoren via de wereldbank (Bone Marrow Donors Worldwide) en stamcellen uit navelstrengbloed, zijn wij in Maastricht al gestart met een muizenmodel om te onderzoeken of haplo-identieke SCT ook een optie zou kunnen zijn. In de literatuur was beschreven dat dit met name gold in combinatie met hoge doses chemotherapie om het beenmerg van de patiënt te vernietigen en wij wilden testen of die transplantaties ook zouden kunnen werken zonder toxische chemotherapie.”1
Posttransplantatiecyclofosfamide
Cruciaal voor het project in Maastricht was de bevinding rond de eeuwwisseling van Italiaanse onderzoekers die haplo-identieke SCT uitvoerden bij leukemiepatiënten en ontdekten dat de antitumoreffecten niet afkomstig waren van de T-cellen in het transplantaat (het heersende dogma), maar van de natural-killer (NK)-cellen.2
Bos: “Bij HLA-identieke transplantatie is er géén mismatch tussen donor en patiënt wat betreft NK-celreactiviteit: alle drie de KIR-receptoren op de NK-cellen herkennen de liganden C1, C2 en BW4 op de tumorcellen en dat maakt deze NK-cellen inactief. Bij haplo-identieke SCT is er in 70% van de gevallen sprake van een mismatch: de donor-NK-cellen zien de tumorcellen als ‘lichaamsvreemd’. We hebben toen in een muizenmodel met mammacarcinoomcellen kunnen aantonen dat ook hier NK-cellen verantwoordelijk waren voor de antitumorrespons.”3
Het Italiaanse protocol bleek in Nederland niet zo eenvoudig te reproduceren. “De elf patiënten met gevorderde leukemie die we deze behandeling gaven, kregen om nog onduidelijke reden veel vaker opportunistische infecties dan in Perugia. Wel zijn twee patiënten ook na tien jaar volledig tumorvrij. In Leiden had men vergelijkbare ervaringen.”
Inmiddels is in de Verenigde Staten een heel nieuw concept voor haplo-identieke SCT ontwikkeld, waarbij op dag 3 en 4 na de transplantatie hoog-gedoseerd cyclofosfamide wordt gegeven. “Op dat moment hebben allo-reactieve donor-T-cellen uit het transplantaat de kans gekregen geactiveerd te raken door het ontvanger-HLA en zijn dan uiterst gevoelig voor antiproliferatieve cytostatica. Cyclofosfamide elimineert dus uitsluitend deze allo-reactieve T-celpopulatie, niet de T-cellen die beschermen tegen opportunistische infecties. Dat maakt deze procedure in feite net zo veilig als HLA-identieke SCT, veiliger zelfs dan navelstreng-SCT.4,5 Als onderdeel van de routinezorg voeren wij in Maastricht daarom haplo-identieke SCT uit met posttransplantatiecyclofosfamide.”
Snelle boostmet NK-cellen
Een vraag die opkwam was of ook multipel myeloom (MM) gevoelig zou kunnen zijn voor NK-cellen. “In ons laboratorium konden we bevestigen dat een mismatch voor KIR-ligand de NK-celpopulatie definieerde die bij dit kankerceltype het beste resultaat gaf.6 Toen zijn we gaan nadenken over haplo-identieke SCT met een KIR-mismatch bij hoog-risico-MM-patiënten. Deze HOVON-geassocieerde fase 1/2-studie is medio 2016 gestart. Tot nu zijn er elf patiënten geïncludeerd vanuit VUmc, het Leids Universitair Medisch Centrum en het Maastricht UMC+. De eerste tien patiënten laten zien dat de methode veilig genoeg is - bij twee was sprake van vroege mortaliteit. Wegaan nu door naar fase 2 voor het evalueren van de progressievrije overleving. De studie is opgezet volgens een Simon two-stage design: we bekijken per cohort of er een klinisch relevante uitkomstmaat zal worden gehaald en vervolgens includeren we meer patiënten om de grootte van het klinische effect te kunnen taxeren. De definitieve uitkomst wordt medio volgend jaar verwacht.”
Een probleem is echter dat het ongeveer anderhalve maand duurt voordat een transplantaat voldoende uitgerijpte NK-cellen oplevert. “Daarom willen we in een volgende stap extra NK-cellen gaan toevoegen aan de SCT. We kweken die NK-cellen van tevoren ex vivo op en geven een infusie in de periode dat de patiënt bezig is zelf NK-cellen te maken. We gaan dit opzetten met collega’s uit het MD Anderson Cancer Center in Texas, waar men deze ex-vivovermeerdering van NK-cellen heeft uitgevoerd in de context van haplo-identieke SCT bij leukemiepatiënten. Uit de resultaten van de fase 1-studie bleek een duidelijk overlevingsvoordeel ten opzichte van alleen transplantie.7 De NK-celboostvoorkomt infecties en geeft een spectaculair antileukemisch effect. Vorig jaar zijn onze studiecoördinator dr. Janine van Elssen en transplantatie-immunoloog dr. Lotte Wieten enkele weken op stage geweest in het MD Anderson. Hun bezoek was geen reden om ons protocol aan te passen.”
Antilichamen en interleukines
Voor het opschalingsproces van NK-cellen onderzoekt de groep van Bos momenteel verschillende systemen. “Het is vooral lastig ze te bereiden onder de vereiste Good Manufacturing Practices. De Amerikanen hebben een patent op een ingenieuze methode waarmee NK-cellen onder invloed van IL-21 op membraanpartikels sneller prolifereren en we zijn een start-up begonnen, CiMaas, dat een licentiecontract heeft om deze methode in Europa te kunnen gebruiken voor zowel MM als borstkanker. Tevens hebben we ontdekt dat het resultaat verbetert als we het antilichaam elotuzumab toevoegen, dat zowel MM herkent als NK-cellen activeert. Uiteindelijk willen we dus patiënten gaan behandelen met een combinatie van haplo-identieke SCT, specifieke antilichamen als elotuzumab en ex vivo gekweekte NK-cellen. Zo’n behandeling kost alleen al voor de NK-cellen ongeveer € 50.000, vandaar dat we het opzetten vanuit een commercieel bedrijf en ook samenwerken met een industriële partner: Bristol-Myers Squibb levert de elotuzumab.
Zodra we succes hebben bij MM gaan we het uitbreiden naar borstkanker: onze preklinische resultaten bij dit tumortype zijn zeer hoopgevend.8 Verder werken we hard aan optimalisatie van de donorselectie, zoeken we nieuwe stimulerende antilichamen en doen we onderzoek naar de micro-omgeving van tumoren. Zo weten we dat hypoxie het effect van NK-cellen ernstig beperkt en hebben we ontdekt dat IL-2 dat hypoxie-effect kan reduceren.”9
Referenties
1. Vanclée A, et al. Bone Marrow Transplant 2005;36:907-15.
2. Ruggeri L, et al. Science 2002;295:2097-100.
3. Frings PW, et al. Breast Cancer Res Treat 2011:1340:773-81.
4. Luznik I, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14:641-50.
5. Solomon SR, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2012;18:1859-66.
6. Sarkar S, et al. Cancer Immunol Immunother 2015;64:951-63.
7. Ciurea SO, et al. Blood 2017;130:1857-68.
8. Van Gelder M, et al. Breast Cancer Res Treat 2017;161:421-33.
9. Sarkar S, et al. Plos One 2013;8:e64835.
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl2018 vol 2 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
