Nature Medicine heeft de NADINA-studie benoemd tot een van elf klinische studies die dit jaar een impact zullen hebben op de geneeskunde wereldwijd. De studie heeft als doel de werkzaamheid van een neoadjuvante behandeling met ipilimumab plus nivolumab te vergelijken met een adjuvante behandeling met nivolumab bij stadium III-melanoom. “We zijn heel trots op deze erkenning”, zegt internist-oncoloog prof. dr. Christian Blank (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) en hoofdonderzoeker van de NADINA-studie.
Een belangrijke vraag achter de NADINA-studie is: in welke setting gaat immunotherapie het best werken? Christian Blank: “We wisten bij het melanoom al dat kleinere tumoren relatief goed op immunotherapie reageren. Maar we vermoedden ook dat na resectie van de gehele tumor, als alleen nog micrometastasen aanwezig zijn, er weinig aangrijpingspunten voor immuuncheckpointremmers zijn. Zo ontstond de hypothese dat immunotherapie beter zou kunnen werken in neoadjuvante dan in adjuvante setting.”
Meer toxiciteit
Het onderzoek hiernaar startte eigenlijk met de OpACIN-studie, vertelt Blank. “Dit was de eerste – translationele – studie waarin neoadjuvante immunotherapie met adjuvante immunotherapie werd vergeleken.” Deze studie toonde aan dat een neoadjuvante behandeling met twee cycli nivolumab plus ipilimumab haalbaar is en een sterkere en bredere T-celrespons induceert dan een adjuvante behandeling.1
“We zagen tot onze verrassing in neoadjuvante setting wel meer toxiciteit met nivolumab en ipilimumab dan we van deze behandeling bij stadium IV-melanoom gewend waren”, zegt Blank. Daarom is de OpACIN-neo-studie opgezet, waarin drie schema’s met verschillende doseringen ipilimumab en nivolumab zijn onderzocht. “Hier kwam één winnaar uit naar voren: een neoadjuvant schema met ipilimumab in een dosering van 1 mg/kg plus nivolumab in een dosering van 3 mg/kg.”2
Geen uitgebreide chirurgie
In de fase 2-PRADO-studie, een extensiecohort van de OpACIN-neo, is dit schema bij 99 patiënten met klinisch stadium IIIB-D melanoom toegepast. Bij patiënten die een majeure pathologische respons (MPR) behaalden in de indexlymfeklier, werden de totale lymfeklierdissectie en adjuvante behandeling achterwege gelaten. Blank: “Het is dus niet alleen de biologische rationale die een neoadjuvante behandeling aantrekkelijk maakt, maar ook de behandelconsequenties. Hoe uitgebreid moet de chirurgie zijn en is een adjuvante behandeling noodzakelijk of niet?”
In de PRADO-studie behaalde 61% van de patiënten een MPR.3 “Bij deze patiënten is dus initieel geen uitgebreide chirurgie uitgevoerd en zij kregen ook geen adjuvante behandeling. Het percentage patiënten dat hiermee na twee jaar vrij was van afstandsmetastasen was 98%. Bij de groep die geen MPR bereikte en daarom wel een adjuvante behandeling ontving, was de tweejaars eventvrije overleving (EFS) 66%. Dit was een stuk hoger dan de tweejaars-EFS van 33% die we zagen in de OpACIN-neo studie, waarin geen adjuvante behandeling bij de non-responders gegeven werd.”
Fase 3-studie
Dit alles leidde tot het opzetten van de gerandomiseerde fase 3-NADINA-studie, die dus in december 2023 door Nature Medicine is uitgeroepen tot een van elf studies die de geneeskunde in 2024 zullen gaan vormen.4
“De studiepopulatie van de NADINA bestaat uit 420 patiënten met macroscopisch stadium III-melanoom. In de controlearm ontvangen patiënten de standaardbehandeling met een totale lymfeklierdissectie en een adjuvante behandeling met nivolumab gedurende twaalf cycli. De patiënten in de experimentele arm krijgen een neoadjuvante behandeling met twee kuren ipilimumab plus nivolumab, gevolgd door een totale lymfeklierdissectie.”5 Patiënten in de experimentele arm die een MPR behalen, ontvangen geen verdere adjuvante behandeling. Patiënten zonder MPR krijgen een adjuvante behandeling met nivolumab gedurende 46 weken als ze geen BRAF-mutatie hebben. Patiënten die geen MPR behalen en wel een BRAF-mutatie hebben, krijgen een adjuvante behandeling met dabrafenib plus trametinib.
“In deze studie hebben we ervoor gekozen uitgebreide chirurgie uit te voeren in plaats van een indexlymfeklierdissectie. Bij een positief resultaat willen we namelijk proberen een EMA-registratie te krijgen, dan kunnen we niet te veel parameters veranderen ten opzichte van de standaardbehandeling”, aldus Blank.
Powered voor OS
De inclusie van de NADINA-studie, die loopt in Nederland, Australië, Polen, Italië, Frankrijk en de Verenigde Staten, is inmiddels voltooid. “Alle veertien WIN-O-melanoomcentra hebben meegedaan”, zegt Blank. Hij legt verder uit dat de studie vrij voorzichtig was opgezet door uit te gaan van een verschil van 15 procentpunten in tweejaars-EFS tussen de adjuvante en neoadjuvante groep.
“We weten dat studies naar adjuvante behandelingen de EFS altijd wat overschatten. Nu met de SWOG-studiedata hebben wij het bewijs dat de EFS duidelijk minder goed is dan de RFS van de adjuvante studies. Met dit in het achterhoofd is de NADINA-studie met 420 patiënten overpowered voor deze uitkomstmaat, maar nu wordt het ook mogelijk winst in algehele overleving (OS) aan te tonen, daarom zijn de patiëntaantallen niet aangepast.” De OS is nu een belangrijke secundaire uitkomstmaat.
“De NADINA zou dan de eerste studie met immunotherapie kunnen zijn die een OS-winst aantoont bij stadium III-melanoom; dit is bij geen van de eerdere adjuvante studies tot nu gelukt.”
ASCO 2024
We hopen, als de resultaten positief zijn, de EFS-data tijdens de 2024 ASCO Annual Meeting te kunnen presenteren, vertelt Blank. “Als de resultaten zeer significant verschillend zijn, met een p-waarde van 0,001, dan is deze EFS-interimanalyse meteen de definitieve EFS-analyse. We verwachten de OS-resultaten drie jaar na inclusie van de laatste patiënt, dus over ongeveer tweeënhalf jaar.”
Aan de NADINA-studie is ook een kosteneffectiviteitsanalyse verbonden, vertelt Blank. “Als de studie positief is en we deze behandeling in de praktijk kunnen toepassen, besparen we veel geld op medicatie. Maar door de betere uitkomsten van patiënten sparen we ook behandelingen uit voor stadium IV-melanoom. Dit kan samen wel 30 tot 40 miljoen euro per jaar schelen”, rekent hij voor.
Sturen op respons
Dat er meer T-celexpansie is met een neoadjuvante behandeling geldt niet alleen voor het melanoom. “Ik denk dat dit voor alle tumoren het geval is. We zien nu ook een explosie aan studies naar neoadjuvante behandelingen bij verschillende tumoren, zoals long-, blaas- en mammacarcinoom.” Deze studies gebruiken over het algemeen wel schema’s met chemo-immunotherapie, zegt hij hierover. “Ook vind ik het jammer dat de meeste van deze studies een sandwich design hebben. Dit betekent dat patiënten een neoadjuvante behandeling ontvangen die, na chirurgie, standaard gevolgd wordt door een adjuvante behandeling, in plaats van de adjuvante behandeling te sturen op basis van de respons na het neoadjuvante deel”, legt Blank uit. “Dus de NADINA is echt de allereerste studie – niet alleen binnen melanoom, maar ook binnen de oncologie – die een puur immunotherapeutische én gepersonaliseerde behandeling onderzoekt.”
Dit artikel is gebaseerd op een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven en prof. dr. Christian Blank over de NADINA-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts
https://www.oncologie.nu/podcasts/nadina-trial-een-van-de-elf-belangrijkste-studies-voor-2024-volgens-nature-medicin/?key=c0b4b915cf90d46&exp=1733423558
Referenties
1. Blank C, et al. Nat Med 2018;24:1655-61.
2. Rozeman EA, et al. Lancet Oncol 2019;20:948-60.
3. Reijers ILM, et al. Nat Med 2022;28:1178-88.
4. Arnold C, et al. Nat Med 2023;29:2964-8.
5. Neoadjuvant Ipilimumab Plus Nivolumab Versus Standard Adjuvant Nivolumab in Macroscopic Stage III Melanoma (NADINA). Te raadplegen via clinicaltrials.gov/study/NCT04949113.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2024 vol 15 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
