Onderzoekers van het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie te Utrecht gaan, met behulp van een internationaal samenwerkingsverband en een ZonMw-subsidie, een studie doen om beter inzicht te krijgen in de farmacokinetiek van chemotherapeutica bij baby’s met acute lymfatische leukemie (ALL). Het uiteindelijke doel is om te kijken wat voor iedere baby met ALL de beste dosering chemotherapie is. Dr. Meta Diekstra, ziekenhuisapotheker en klinisch farmacoloog, en dr. Eline Muilwijk, ziekenhuisapotheker met onder andere hemato-oncologie als aandachtsgebied, vertellen over dit onderzoek en de samenwerking tussen de afdeling research en de apotheek.
Het betreffende onderzoek is onderdeel van de internationale Interfant-21-studie (IF21), die gericht is op het verbeteren van de overleving en het verminderen van bijwerkingen bij zuigelingen met acute lymfatische leukemie (ALL) jonger dan één jaar. Aan het IF21-project doen ziekenhuizen uit 28 landen mee. Naast Meta Diekstra en Eline Muilwijk zijn prof. dr. Alwin Huitema, principal investigator en expert op het gebied van farmacokinetische modellering, dr. Inge van der Sluis, kinderoncoloog en ALL-specialist, en dr. Lidwien Hanff, co-principal investigator en hoofd van de apotheek, nauw bij het onderzoek betrokken.
Diekstra schetst de kracht van de samenwerking binnen het IF21-project: “Door deze farmacokinetiek (PK)-studie uit te voeren binnen het grotere IF21-project, maken we optimaal gebruik van de beschikbare data en een sterk multidisciplinair internationaal netwerk. Dit geeft ons een unieke kans om voldoende patiënten te includeren uit deze kwetsbare leeftijdsgroep en met deze zeer zeldzame aandoening.”
De start van de inclusie staat gepland voor november 2022. In totaal zullen 160 baby's met een ALL-diagnose in het eerste levensjaar geïncludeerd worden, waarvan negen tot twaalf baby’s vanuit het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie. De inclusie zal naar verwachting vier jaar in beslag nemen. Pas daarna mogen de eerste resultaten verwacht worden.
Huidige behandeling
De behandeling van ALL bij kinderen, inclusief zuigelingen, beslaat een periode van ongeveer twee jaar en bestaat uit zes fasen: inductie (vijf weken), immunotherapie met blinatumomab (vier weken), consolidatie 1 (zes tot acht weken), consolidatie 2 met blinatumomab of klassieke chemotherapie (vier tot acht weken), intensivering (negen weken) en een onderhoudsfase. Gedurende deze periode worden meerdere soorten chemotherapeutica ingezet, waarbij daunorubicine, vincristine, dexamethason en methotrexaat een belangrijke rol spelen. Op dit moment wordt de dosering van deze middelen bij baby’s bepaald op basis van lichaamsgewicht, lichaamsoppervlak (BSA) en leeftijd, zoals vastgelegd in het Interfant 2006-protocol (IF06), zonder dat hier duidelijk farmacologisch bewijs voor is.
De historische resultaten met deze behandeling bij zuigelingen met ALL, die ongeveer 4% vormen van alle ALL-gevallen bij kinderen, zijn teleurstellend. Diekstra: “Waar bij oudere kinderen met ALL de overleving tegenwoordig boven de 85% ligt, is dit bij zuigelingen onder de één jaar minder dan 40%. 90% van de recidieven treedt al op tijdens de behandeling en 66% binnen een jaar na de diagnose. De overleving na een recidief is slechts 20%.”1
In de nu te starten IF21 PK-studie worden hogere doseringen gebruikt dan volgens IF06, omdat daarmee in een recente Japanse studie (Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group MLL-10 trial) veel betere uitkomsten zijn bereikt: een driejaars eventvrije overleving variërend van 66,2% tot 93,3%, afhankelijk van de risicocategorie.2
Fysiologische veranderingen
Het doel van de huidige studie is om beter inzicht te krijgen in de farmacokinetiek van chemotherapeutica bij baby’s met ALL, rekening houdend met de sterke veranderingen in de ontwikkeling van kinderen gedurende de eerste levensjaren. Muilwijk vat deze samen: “Het gaat vooral om zaken in het eerste levensjaar die veel veranderingen kunnen veroorzaken in de absorptie, de verdeling, het metabolisme en de uitscheiding (absorption, distribution, metabolism, and excretion; ADME) van geneesmiddelen. Dit komt door de groei van organen, toename van het lichaamsgewicht, de ontwikkeling van enzymen betrokken bij het metabolisme, en veranderingen in de lichaamssamenstelling en de fysiologie. Dus hier moet je bij iedere baby rekening mee houden om een goede behandeling te kunnen geven. Voor de vier genoemde chemotherapeutica geldt bijvoorbeeld dat ze verschillende eliminatieroutes kennen.”3
Onderzoeksdoelen en studie-opzet
“We willen in deze studie gaan kijken hoe we de veranderingen in ADME in het eerste levensjaar kunnen meenemen en op basis hiervan geschikte doseringen voor iedere unieke baby kunnen gaan toepassen”, aldus Diekstra. “We willen uiteindelijk evidence-based richtlijnen bieden voor het doseren van medicijnen bij zuigelingen met ALL en streven naar het verbeteren van hun overlevingskansen.”
De onderzoekers kijken in de PK-analyses naar vincristine, daunorubicine, dexamethason en methotrexaat. Per geneesmiddel worden tien tot twintig baby’s geanalyseerd op verschillende tijdstippen in de behandeling, om zodoende een longitudinale analyse te kunnen doen en het effect van ontwikkelingsveranderingen in kaart te brengen. Naast bloedspiegels van de vier chemotherapeutica worden onder andere patiëntkarakteristieken, diagnosedatum, startdatum van de behandeling, bijwerkingen, lever- en nierfunctie en eventuele comedicatie verzameld. Bloed wordt via een centrale lijn afgenomen aan het einde van de infusie, waarbij rekening wordt gehouden met het totale bloedvolume van de baby en minimaal wordt gesampled. De PK-analyses worden uitgevoerd door laboratoria van het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam en het UMC Utrecht.
PBPK-modellering
Voor de uitwerking van de analyses zal gebruik worden gemaakt van physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modellering, het expertisegebied van Huitema. PBPK-modellering is een relatief nieuwe methode waarbij fysiologische veranderingen meegenomen kunnen worden in het farmacokinetische model.
De doseringen van de chemotherapie worden tijdens de studie niet aangepast op geleide van de verkregen farmacokinetische uitslagen, dus geen nieuwe interventies tijdens de studie. Muilwijk: “Voor alle baby’s worden gedurende de hele studie de nieuwe hogere doseringen toegepast in het IF21-protocol op basis van de bevindingen uit de Japanse studie.”
Van onderzoek naar zorg
Muilwijk benadrukt de korte lijn tussen onderzoek en patiëntenzorg die de setting van dit en ander farmacologisch onderzoek van het Prinses Máxima Centrum met zich meebrengt. “Het gegeven dat onderzoekers en zorgverleners allemaal onder één dak zitten en de zorg voor kinderen met kanker hier is gecentraliseerd, maakt dat we onderzoeksresultaten heel snel kunnen omzetten naar zorg. Veel van ons onderzoek, onder andere naar bloedspiegels van andere medicijnen, zoals busulfan en isavuconazol, speelt zich af op het grensvlak tussen onderzoek en zorg.”
Referenties
1. Pieters R, et al. J Clin Oncol 2019;37:2246-56.
2. Tomizawa D, et al. Blood 2020;136:1813-23.
3. Lim SY, et al. Am J Health Syst Pharm 2019;76:1472-80.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
