Een nieuw bispecifiek antilichaam, dat tegelijkertijd bindt aan het tumorspecifieke antigeen BCMA en aan CD3, zorgt voor efficiënte T-celgemedieerde celdood in bijna alle geteste myeloomcellen ex vivo. Drs. Kris Frerichs en prof. dr. Niels van de Donk (respectievelijk arts-onderzoeker en internist-hematoloog, beiden Amsterdam UMC, locatie VUmc) vertellen over hun onderzoek en de mogelijke toepassingen van bispecifieke antilichamen bij multipel myeloom.
Voor de behandeling van patiënten met multipel myeloom (MM) zijn de laatste jaren veel nieuwe opties beschikbaar gekomen: immuunmodulatoire middelen (IMiD’s) zoals lenalidomide en pomalidomide, proteasoomremmers zoals bortezomib en carfilzomib, en antilichamen zoals daratumumab. De prognose is daarmee sterk verbeterd, maar de overgrote meerderheid van de patiënten krijgt uiteindelijk een recidief en komt daaraan te overlijden. “Mensen die refractair zijn voor zowel IMiD’s, proteasoomremmers en daratumumab hebben een overleving van slechts vijf maanden. Ook de hoog-risicopatiënten hebben een slechte overleving. Voor die groepen zijn nog steeds nieuwe middelen nodig”, vertelt Niels van de Donk. “Bispecifieke antilichamen werken op een andere manier dan de thans beschikbare middelen, door de T-cel naar de myeloomcel te loodsen.”
BCMA
In preklinische studies evalueerden de Amsterdamse onderzoekers een nieuw bispecifiek antilichaam, JNJ-7957, dat aan de ene kant bindt aan B-cell maturation antigen (BCMA) en aan de andere kant aan CD3 op T-cellen.1 “BCMA is een receptor die voorkomt op een klein deel van rijpe B-cellen en op plasmacellen, en niet op andere cellen in het beenmerg”, legt Kris Frerichs uit. “Met dit medicijn target je de plasmacellen en myeloomcellen in het bijzonder, en spaar je de andere cellen.” Sinds de identificatie van BCMA als target voor MM zijn behalve bispecifieke antilichamen ook andere therapieën ontwikkeld gericht op deze receptor, waaronder CAR-T-celtherapie en antibody-drug conjugates (ADC).
Frerichs en collega’s testten het BCMAxCD3-antilichaam eerst in een viertal myeloomcellijnen. “Het bispecifieke antilichaam was, in samenwerking met donor-T-cellen, goed in staat om die cellen te doden”, vertelt Frerichs. “Vervolgens hebben we dit ook getest in beenmergmateriaal direct afkomstig van patiënten. Dit waren zowel nieuw-gediagnosticeerde als eerder behandelde patiënten. In het beenmerg zitten niet alleen tumorcellen, maar ook T-cellen van de patiënt, en andere cellen zoals stromale cellen die het immuunsysteem eventueel kunnen remmen. Deze experimentele setting bootst zo goed mogelijk na wat er in de patiënt gebeurt, zonder extra cellen toe te voegen of te sorteren. Het bispecifieke antilichaam bleek ook in deze setting in staat om de tumorcellen te doden. Naast lysis van de tumorcellen zagen we dat T-cellen specifiek geactiveerd raakten, granules met cytotoxische inhoud kwijtraakten, en cytokines produceerden die van belang zijn bij een pro-inflammatoire respons. Dat wijst erop dat het gaat om T-celgemedieerde celdood.”
Effect daratumumab
In het beenmerg van 48 van de 49 geteste patiënten met MM zagen de onderzoekers goede lysis van tumorcellen. Dit waren patiënten met verschillende stadia van de ziekte. Frerichs: “We zagen dat dit middel goed werkte in het beenmergmateriaal van onbehandelde patiënten, maar ook in beenmerg van patiënten die uitgebreid voorbehandeld zijn. Het werkte zelfs iets beter bij patiënten die eerder behandeld zijn met daratumumab. Daratumumab heeft naast antitumoractiviteit ook immuunmodulatoire effecten. Het kan immuunsuppressieve T-cellen, B-cellen en myeloid-derived suppressorcellen wegvangen en zorgen voor een betere T-celgemedieerde antitumorrespons. We hebben ook gekeken in gepaarde beenmerg- en bloedmonsters van patiënten voordat ze met daratumumab behandeld werden en direct daarna, en we zagen dat bij dezelfde patiënt de respons op het bispecifieke antilichaam beter is na behandeling met daratumumab.” Het antilichaam vertoonde ook activiteit in beenmerg van zes patiënten met primaire plasmacelleukemie, een andere plasmacelmaligniteit met een agressiever karakter en slechtere prognose dan MM.
De hoeveelheid BCMA-expressie op de tumorcellen had geen effect op de werking van het bispecifieke antilichaam. Zelfs bij tumoren met een heel lage expressie van BCMA zorgde het antilichaam voor efficiënte lysis van de tumorcellen. Aanwezigheid van het checkpointeiwit PD-L1 op myeloomcellen zou in theorie een remmende werking kunnen hebben op de activiteit van T-cellen, maar de onderzoekers zagen in de gehele patiëntengroep weinig effect van PD-L1-expressie op de werking van het bispecifieke antilichaam. Alleen bij patiënten met een recidief die niet eerder met daratumumab waren behandeld was het effect van het antilichaam beter bij patiënten met een lagere PD-L1-expressie dan bij patiënten met een hogere PD-L1-expressie. Ook de hoeveelheid PD-1-expressie op T-cellen had in de gehele patiëntengroep geen effect, maar bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten was het effect van het bispecifieke antilichaam wel beter in de groep met lage PD-1-expressie op T-cellen.
Klinische studies
Momenteel loopt een internationale fase 1-studie met dit nieuwe bispecifieke antilichaam bij MM-patiënten die geen andere behandelopties meer hebben. Dit is een dosisescalatiestudie, waarbij de onderzoekers in eerste instantie kijken naar de veiligheid, maar ook naar de effectiviteit. Het Amsterdam UMC doet mee aan deze studie, en de eerste patiënten zijn inmiddels behandeld. “Waarschijnlijk kunnen op de 2020 ASCO Annual Meeting de eerste data worden gepresenteerd”, verwacht Van de Donk.
Recent presenteerde een andere groep de eerste resultaten van een klinische studie met een ander bispecifiek antilichaam gericht tegen BCMA en CD3.2 Daarbij zagen de onderzoekers een hoge mate van respons (ORR 83,3%) bij zwaar voorbehandelde patiënten met MM. Wel vertoonde de meerderheid van de patiënten cytokinereleasesyndroom, meestal van graad 1-2. “Cytokinereleasesyndroom kan ontstaan door activering van het immuunsysteem. Wij geven dan vaak laagdrempelig een IL-6-remmer, zoals tocilizumab, om de cytokinerelease te dempen”, vertelt Van de Donk.
Een variatie op bispecifieke antilichamen zijn bispecific T-cell engagers (BiTE’s). Deze zijn kleiner en moeten via continue infusie gegeven worden. Een BiTE gericht tegen BCMA liet goede responsen zien bij patiënten met recidief/refractair MM.3,4 “Een nadeel is dat je een continu infuus moet geven, terwijl patiënten na toediening van een bispecifiek antilichaam direct weer naar huis kunnen, dat is eleganter”, aldus Van de Donk. Bispecifieke antilichamen worden gegeven zolang de patiënt respons vertoont. De studies met deze middelen bevinden zich nog in een vroeg stadium, en het is nog niet duidelijk of de behandeling na een bepaalde periode gestopt kan worden.
GPRC5D als target
Een ander bispecifiek antilichaam dat Van de Donk en collega’s bestuderen is JNJ-7564, gericht tegen GPRC5D en CD3. Net als BCMA is GPRC5D een tumorspecifiek eiwit dat verhoogd tot expressie komt op MM-cellen. “Ook dit bispecifieke antilichaam vertoonde activiteit in preklinische studies”, vertelt Van de Donk. Zowel MM-cellijnen als MM-cellen afkomstig van patiënten werden effectief gedood.5 Naar aanleiding van deze resultaten loopt ook met dit middel een internationale klinische studie, en zijn in het Amsterdam UMC al een aantal patiënten behandeld.
“T-celtherapieën, waaronder deze bispecifieke antilichamen, maar ook CAR-T-celtherapieën gericht tegen BCMA, zijn belangrijke aanwinsten en al ver in ontwikkeling”, besluit Van de Donk.
Referenties
1. Frerichs KA, et al. Clin Cancer Res 2020 Jan 22. pii: clincanres.2299.2019. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2299. [Epub ahead of print]
2. Costa LJ, et al. Blood 2019;134 (Supplement_1): 143.
3. Topp MS, et al. Blood 2018;132 (Supplement 1): 1010.
4. Topp MS, et al. J Clin Oncol 2020;38:775-83.
5. Verkleij CPM, et al. EHA 2019; abstr PF 556.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2020 vol 4 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
