De afgelopen jaren heeft intensief fundamenteel en klinisch onderzoek geleid tot een beter inzicht in de pathogenese van myelodysplastische syndromen (MDS). Zo werden door moleculaire analyses bij grote aantallen patiënten tal van MDS-geassocieerde mutaties geïdentificeerd. Prof. dr. Arjan van de Loosdrecht, internist-hematoloog bij het Amsterdam UMC, locatie VUmc, vertelt welke impact deze resultaten hebben gehad op de diagnostiek, stratificatie en behandeling van MDS.
De myelodysplastische syndromen (MDS) vormen een heterogene groep klonale hematopoëtische stamcelneoplasieën die worden gekarakteriseerd door een defecte hematopoëse, cytopenieën en een verhoogd risico op transformatie naar acute myeloïde leukemie (AML). “Door het heterogene karakter van MDS is het stellen van de juiste diagnose een uitdaging en is er behoefte aan eenduidige diagnostische classificaties voor klinisch relevante ziekte-entiteiten. Momenteel worden binnen de diagnostiek bij MDS dan ook verschillende technieken gebruikt, waaronder morfologisch onderzoek, cytogenetica, multiparameterflowcytometrie en moleculaire diagnostiek. Deze integrale diagnostische benadering heeft als doel om ten eerste de diagnose MDS met grotere zekerheid te kunnen stellen, maar vooral ook om MDS te kunnen onderscheiden van op MDS lijkende ziektebeelden”, aldus Arjan van de Loosdrecht.
Door middel van cytogenetisch onderzoek van MDS worden een aantal cytogenetische afwijkingen onderscheiden, vertelt Van de Loosdrecht. “Hiervan is de geïsoleerde deletie van een deel van de lange arm van chromosoom 5, MDS del(5q), min of meer pathognomonisch geassocieerd met een subtype MDS en tegelijkertijd met een goede respons op behandeling met lenalidomide. Naast MDS del(5q) bestaan er momenteel geen andere cytogenetische afwijkingen op basis waarvan verschillende MDS-subtypen kunnen worden onderscheiden. Wel valt op dat de incidentie van bepaalde cytogenetische afwijkingen verschilt tussen Westerse en Aziatische patiënten. Zo worden Japanse MDS-patiënten gekenmerkt door een lagere incidentie van del(5q), en frequentere detectie van +1/+1q, -1/del(1p), der(1;7), -9/del(9q), del(16q), en del(20q).”1
Moleculaire diagnostiek
Met de komst van moleculaire analyses werd bij MDS een heel scala aan regelmatig voorkomende mutaties gevonden.2 Deze mutaties zijn onder te verdelen in mutaties in eiwitten die een rol spelen bij onder andere RNA-splicing, DNA-methylering, chromatinemodificatie, transcriptie en signaaltransductie. Van de Loosdrecht: “De mutaties kunnen in het perifere bloed of in het beenmerg bepaald worden. Hiervoor zijn verschillende moleculaire technieken beschikbaar. De landelijke werkgroep is bezig om naast de standaardisatie van technieken ook de panels zorgvuldig samen te stellen die met name van belang zijn voor diagnostiek en behandelkeuzen.” Waar de meeste mutaties een vrij lage incidentie hebben, worden enkele mutaties bij 10% of meer van de MDS-patiënten gedetecteerd. Voorbeelden zijn mutaties in SF3B1 (25-30%), SRSF2 (10-20%), TET2 (20-30%), DNMT3A (10%) en ASXL1 (15-20%).
“Naast het feit dat deze mutaties een aanwijzing zijn voor klonale hematopoëse, heeft een aantal mutaties prognostische betekenis. Zo zijn mutaties in SF3B1 geassocieerd met een verbeterde algehele overleving (OS), terwijl mutaties in ASXL1 juist geassocieerd zijn met een verslechterde OS. Daarnaast zijn mutaties in met name TP53 en het hebben van meerdere mutaties geassocieerd met transformatie naar AML.
De aan- of afwezigheid van MDS-geassocieerde mutaties heeft dan ook toegevoegde waarde voor het op MDS gerichte Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R). De verwachting is bovendien dat binnen één à twee jaar de IPSS-R wordt vervangen door de ‘IPSS-Molecular’, waarin de MDS-geassocieerde mutaties worden meegenomen. Hierdoor zullen we in de toekomst MDS-patiënten met uiteenlopende ziektebelopen nog beter kunnen onderscheiden en gerichter behandelen”, aldus Van de Loosdrecht.
Overigens zijn bepaalde mutaties, waaronder die in TET2, DNMT3A en ASXL1, leeftijdsgerelateerd en komen zij ook voor bij mensen zonder MDS. Om de aanwezigheid en incidentie van dergelijke mutaties in de gezonde populatie in kaart te brengen, wordt tevens in het HORIZON2020 MDS-Right-consortium, in samenwerking met het onderzoeksprogramma Lifelines, sinds 2006 materiaal en gegevens van 167.000 deelnemers uit Noord-Nederland verzameld.
Luspatercept
Naast hun betekenis voor de primaire diagnostiek en stratificatie kunnen mutaties geassocieerd zijn met een bepaald fenotype. Mutaties in SF3B1 zijn bijvoorbeeld sterk geassocieerd met de aanwezigheid van ringsideroblasten, het zogenoemde MDS-RS-subtype.3 “Het interessante is dat de fase 2-PACE-MDS-studie laat zien dat bij patiënten met laag-risico-MDS, waaronder die met mutaties in SF3B1, behandeling met het nieuwe middel luspatercept geassocieerd is met een verbetering in de MDS-RS-gerelateerde anemie door afname van de transfusieafhankelijkheid.4 Hoewel het werkingsmechanisme van luspatercept nog onvoldoende bekend is, lijkt de werkzaamheid geassocieerd te zijn met de vermindering van een TGFb-afhankelijk inflammatoir micromilieu in het beenmerg en herstel van de hematopoëse. Onderzoek van onder andere prof. dr. Marc Raaijmakers (Erasmus MC, Rotterdam) laat zien dat de aanwezigheid van een inflammatoir milieu in het beenmerg een belangrijke rol speelt in de pathogenese van MDS”, vertelt Van de Loosdrecht.5 Momenteel evalueert men in de gerandomiseerde fase 3-MEDALIST-studie de werkzaamheid en toxiciteit van luspatercept bij bloedtransfusieafhankelijke MDS-patiënten met ringsideroblasten. Daarnaast zal binnenkort in klinisch onderzoek van de HOVON de uitkomst worden bepaald van doelgerichte therapieën bij onder andere patiënten met hoger-risico-MDS met interne tandemduplicaties van FLT3 dan wel mutaties in IDH1 of -2.
Chronische myelomonocytaire leukemie
Chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) is de meest voorkomende myelodysplastische/myeloproliferatieve neoplasie en komt met name voor bij ouderen. “Omdat voor deze aandoening nog geen richtlijn bestond, werd deze recentelijk, in opdracht van de European Hematology Association en het European LeukemiaNet, opgesteld en gepubliceerd.6 Hiervoor werd voor het eerst de diagnostiek, stratificatie en behandeling van CMML eenduidig in kaart gebracht. Uit de richtlijn blijkt dat met name mutaties in TET2, ASXL1, SRSF2, CBL, NRAS, RUNX1 en SETBP1 frequent voorkomen bij CMML, en dat hiervan ASXL1, NRAS, RUNX1 en SETBP1 bovendien prognostische waarde hebben. Mutaties in deze laatste vier genen maken dan deel uit van het moleculaire CMML Prognostic Scoring System; CPPS-mol. Dit systeem wordt al in de dagelijkse praktijk gebruikt om te bepalen of CMML-patiënten meer of minder intensief moeten worden behandeld”, besluit Van de Loosdrecht.
Referenties
1. Myazaki Y, et al. Leuk Res 2018;73:51-7.
2. Mufti GJ, et al. Leukemia 2018;32:1679-96.
3. Malcovati L, et al. Blood 2015;126:233-41.
4. Platzbecker U, et al. Lancet Oncol 2017;18:1338-47.
5. Zambetti NA, et al. Cell Stem Cell 2016;19:613-27.
6. Itzykson R, et al. HemaSphere 2018;2:e150.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
