Het Cancer Genome Atlas-project vergroot de kennis over genetische afwijkingen bij blaascarcinoom. Tijdens het EAU-congres in Madrid besprak prof. Seth Lerner, Baylor College of Medicine, Houston, Verenigde Staten, een update van de bevindingen. Zo laat het project onder meer zien dat het mutatiepercentage bij blaaskanker relatief hoog is en dat mogelijk vaak sprake is van drivermutaties.
Seth Lerner besprak bevindingen uit The Cancer Genome Atlas (TCGA), een grootschalig project van het Amerikaanse National Cancer Institute en het National Human Genome Research Institute. Dit project begon in 2008 met het in kaart brengen van genetische veranderingen bij drie tumorsoorten en is sindsdien uitgebreid naar 25 veel voorkomende en zeven zeldzame tumorsoorten. Het onderzoek naar de genetische opmaak van blaaskanker begon in 2010, vertelde Lerner, en hiervoor stuurden negentien centra tumorweefsel in. Voor het project wordt iedere tumor uitgebreid geanalyseerd zodat uiteindelijk een beeld wordt verkregen van het kankergenoom. De resultaten, beschikbaar in een publieke database, worden vervolgens centraal verder bestudeerd.
De eerste resultaten van het onderzoek naar blaaskanker op basis van 131 tumoren werden vorig jaar gepubliceerd in Nature.1 Dit liet zien dat mutaties en copy-numbervariaties bij blaaskanker te rangschikken zijn in drie clusters, vertelde Lerner. “Interessant was dat deze clusters niet gerelateerd waren aan het voorkomen van de klinische factoren die in verband staan met blaaskanker, zoals roken, morfologie, geslacht en tumorstadium.” Verder werd gevonden dat de meerderheid van de tumoren (69%) een potentieel moleculair doelwit voor behandeling bevatte, zoals afwijkingen in de PI3K/AKT/mTOR-pathway bij 42%. Tevens zag men dat bij spierinvasieve blaaskanker sprake is van een relatief hoog mutatiepercentage. Een recente analyse laat zien dat het mutatiepercentage zelfs vergelijkbaar is met die bij longcarcinoom en melanoom. “Er is dus een hoge genomische instabiliteit. Eén van de vragen is waarom dit het geval is”, aldus Lerner.
Celcyclus verstoord
Bovendien blijkt dat door een stijgend aantal onderzochte kankergenomen – inmiddels zijn 412 tumorsamples verzameld – er steeds meer genen worden ontdekt die relevant zijn bij de ontwikkeling van blaaskanker. “We zijn hier erg enthousiast over omdat dit een belangrijke kans is om nieuwe genen die van belang zijn bij deze ziekte, te ontdekken.”
Bij een groot deel van de onderzochte tumoren bleek de regulering van de celcyclus verstoord. Zo was bij 93% sprake van afwijkingen in de p53-pathway. Een deel van deze afwijkingen kan behandeld worden met bestaande medicijnen, vertelde Lerner. “Er zijn al middelen beschikbaar om signaaltransductieroutes in de cel te blokkeren, bijvoorbeeld de CDK4/6-remmer palbociclib. Dit middel wordt momenteel onderzocht in een studie met patiënten die geen baat (meer) hadden bij chemotherapie. Maar ook is het mogelijk om p53 direct te remmen. Een aantal van deze middelen is al goedgekeurd voor behandeling bij andere ziekten en kunnen door de resultaten van TCGA getest worden bij blaaskanker.”
Verder werd gevonden dat mutaties in genen vaak exclusief optreden. Dat doet vermoeden dat sprake is van zogenoemde drivermutaties, stelde Lerner. Hij concludeerde dat een relatief hoog percentage blaastumoren potentieel behandelbare doelwitten bezit en sprak de hoop uit dat verdere opheldering van het kankergenoom uiteindelijk zal leiden tot betere uitkomsten voor blaaskankerpatiënten.
Referentie
1. Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2014;507:315-22.
Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist
Commentaar dr. G. Verhaegh, moleculair bioloog, en prof. dr. L. Kiemeney, epidemioloog, beiden Radboudumc te Nijmegen
Elk jaar sterven zo’n 1.200 Nederlanders aan blaaskanker. Momenteel zijn chirurgie, bestraling en cisplatinegebaseerde chemotherapie de enige behandelmogelijkheden voor het spierinvasieve blaascarcinoom. De verwachting is dat dit de komende tien jaar sterk zal veranderen. The Cancer Genome Atlas (TCGA)-project leverde ons in relatief korte tijd een berg aan nieuwe gegevens op over moleculaire afwijkingen, zoals DNA-mutaties en veranderingen in genexpressie, bij hooggradig spierinvasief blaaskanker (het niet-spierinvasieve blaascarcinoom, zoals het T1G3-carcinoom, maakt helaas geen onderdeel uit van TCGA).
Veel (maar niet alle!) van de gevonden afwijkingen in blaaskanker worden ook gevonden in andere tumorsoorten. Daarmee vormt de kennis verkregen uit TCGA een volgende stap in de richting van de moleculaire classificatie die de huidige op lokalisatie gebaseerde tumorsoorten overspant. Door spierinvasieve blaastumoren moleculair te classificeren, schep je de mogelijkheid om de tumor te behandelen met middelen die specifiek aangrijpen op de effecten van de aanwezige moleculaire afwijkingen. Gelukkig zijn er voor veel van de gevonden afwijkingen in genen en pathways reeds medicijnen beschikbaar, medicijnen die vaak al succesvol worden toegepast bij de behandeling van andere vormen van kanker. Zo blijkt uit TCGA dat een veel gevonden afwijking bij spierinvasief blaaskanker een verhoogde expressie van de HER2-receptor is. Deze afwijking wordt ook gevonden bij ongeveer één op de vier vrouwen met borstkanker. Voor vrouwen met een HER2-positieve tumor is een HER2-antilichaamtherapie (trastuzumab) beschikbaar, een behandeling die recidivering van de tumor sterk reduceert. Voor andere afwijkingen bij spierinvasief blaaskanker, bijvoorbeeld afwijkingen in de PI3K/AKT/mTOR-pathway, is ook een aantal medicijnen beschikbaar, zoals de mTOR-remmers temsirolimus en everolimus. Deze remmers worden al ingezet bij de behandeling van onder andere nierkanker.
Een aantal afwijkingen gevonden in TCGA is vrij uniek voor spierinvasief blaaskanker en die kunnen worden gebruikt voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen die dan met name geschikt zouden moeten zijn voor blaaskanker. Door de bevindingen in TCGA wordt het nu dus mogelijk om geïndividualiseerde therapieën te testen, die gebaseerd zijn op moleculaire afwijkingen in plaats van orgaan, stadium of morfologie. Klinische studies gebaseerd op de TCGA-resultaten zijn nu essentieel om geïndividualiseerde therapieën te valideren en tot standaard te verheffen. Dit is overigens wel een methodologische uitdaging. Het zal bijzonder moeilijk zijn studies op te zetten met grote aantallen patiënten met overeenkomstige moleculaire afwijkingen. De hoop is dat de effecten van de ‘gepersonaliseerde’ therapie zoveel groter zullen zijn dat de benodigde aantallen voor studies kleiner kunnen blijven. Ook is het niet zomaar duidelijk welke van de vele afwijkingen in een tumor van een patiënt de echte driver van de tumor is die aangepakt moet worden en of misschien het aanpakken van een passenger niet minstens zoveel effect sorteert. Maar hoe dan ook zal TCGA en soortgelijke projecten in de toekomst tot een meer doelgerichte behandeling van blaaskanker leiden, met hopelijk een sterke afname in het aantal sterftegevallen.
Op grond van TCGA is het ook mogelijk een nieuwe moleculaire classificatie te maken van het blaascarcinoom. Geruststellend is dat andere groepen die onderzoek deden naar een nieuwe moleculaire classificatie tot min of meer dezelfde resultaten kwamen.1 Met zo’n nieuwe classificatie wordt het wellicht mogelijk de prognose van het spierinvasieve carcinoom veel beter te voorspellen. Helaas heeft het TCGA-project geen follow-upgegevens gepresenteerd om dit te laten zien. Ook wordt het voor onderzoekers mogelijk om meer gericht naar de oorzaken van het blaascarcinoom te gaan zoeken door een stratificatie te maken op deze moleculaire classificatie. Immers, het ene blaascarcinoom is het andere niet. En juist in die variabiliteit, mooi duidelijk gemaakt door het TCGA-project, zit de vooruitgang in de komende jaren.
Referentie
1. McConkey DJ, et al. Eur Urol 2014;66:609-10.
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
