Intestinale mucositis, en niet neutropenie, blijkt de belangrijkste factor te zijn bij het ontstaan van koorts en bloedbaaninfecties bij hematologische stamceltransplantaties. “Het werd vaak afgedaan als diarree horende bij de chemotherapie, zonder te realiseren dat je met darmschade ernstige problemen kunt krijgen”, zegt internist-oncoloog-hematoloog dr. Alexandra Herbers (Jeroen Bosch Ziekenhuis, ‘s-Hertogenbosch) die 21 augustus jl. op dit onderzoek promoveerde aan de Radboud Universiteit te Nijmegen (promotor prof. dr. Nicole Blijlevens).
Voor veel patiënten met hematologische maligniteiten of andere ernstige bloedziekten vormt stamceltransplantatie de enige mogelijkheid tot curatieve behandeling. Voorafgaand aan de transplantatie ondergaan de patiënten een zware, cytotoxische behandeling, die de beenmergstamcellen blijvend beschadigt. Twee tot drie weken na transplantatie treedt herstel op. “In de tussentijd hebben die mensen wel een lage afweer. Dat betekent dat we alle patiënten die een stamceltransplantatie moeten ondergaan profylactische (orale) antibiotica geven. Ondanks dat krijgen vier van de vijf patiënten koorts, en daarvan heeft de helft een infectie”, schetst Herbers het probleem. “Veelal zijn dat bloedbaaninfecties. Zodra die mensen koorts krijgen, starten we met empirische (intraveneuze) breedspectrumantibiotica.”
De vraag blijft waarom mensen die infecties krijgen, ondanks alle antibiotica die ze krijgen? “Van oudsher is altijd gedacht dat het lag aan het lage aantal witte bloedcellen, met name neutrofielen die belangrijk zijn bij bacteriële infecties”, vertelt Herbers. “Ik heb me gefocust op mucositis. De slijmvliezen van het spijsverteringskanaal raken ook zeer beschadigd door de chemotherapie, en vormen wel de eerste barrière tegen micro-organismen.” Intestinale mucositis is moeilijk te meten. Vanwege het risico op bloedingen en perforaties is een scopie niet routinematig mogelijk, en de symptomen zijn aspecifiek en kunnen vertroebeld worden door het gebruik van medicijnen. Daarom bestond de behoefte aan een betrouwbare marker.
Marker voor intestinale mucositis
“Citrulline is een aminozuur dat je kunt meten in het bloed. Omdat bij deze patiënten vrijwel dagelijks bloed wordt afgenomen, is een marker die je kunt bepalen in het bloed zo min mogelijk belastend”, legt Herbers uit. Het aminozuur maakt deel uit van de ureumcyclus van cellen, maar alleen enterocyten, die 90% van het slijmvliesepitheel van de darm vormen, geven citrulline af aan de bloedbaan. Bij patiënten met coeliakie of korte-darmsyndroom bleek dit aminozuur al een goede marker voor de darmfunctie te zijn.
Herbers en collega’s bepaalden de hoeveelheid citrulline in het bloed van patiënten die myeloablatieve behandeling ondergingen voorafgaand aan een allogene of autologe stamceltransplantatie. Het aminozuur bleek een geschikte marker te zijn voor intestinale mucositis. “Vanaf de start van de behandeling zagen we een daling van citrulline, tot aan een bepaald dieptepunt, waarna het niveau weer geleidelijk steeg. Dit patroon liep vrijwel simultaan aan het herstel van het beenmerg”, vertelt Herbers.
Citrulline bleek ook de verschillende maten van slijmvliesschade veroorzaakt door de diverse behandelschema’s goed te kunnen weergeven. Herbers observeerde dat, afhankelijk van het behandelschema, citrulline meer of minder afnam, en dat herstel eerder of later optrad. “Als je citrulline kunt gebruiken om de verschillende schema’s van elkaar te onderscheiden, kun je de complicaties die wellicht door die slijmvliesschade komen, gaan onderzoeken”, aldus Herbers.
Febriele mucositis
Met behulp van citrulline onderzocht Herbers vervolgens de onderlinge relaties tussen intestinale mucositis, neutropenie, koorts en bloedbaaninfecties. Ze zag dat zowel daling van citrulline als daling van het aantal neutrofielen vooraf ging aan het optreden van koorts en bloedbaaninfecties. Uit onderzoek in meerdere patiëntenpopulaties bleek dat de intestinale mucositis het beste correleerde met het temperatuursverloop en de inflammatoire respons, alsook met het optreden van bloedbaaninfecties. Patiënten met bloedbaaninfecties hadden significant lagere citrullineniveaus en meer darmschade. “Pas als de darm heel erg beschadigd is kunnen bacteriën vanuit de darminhoud naar de bloedbaan gaan, en omdat de weerstand ook weg is gaat dat als een één-op-één relatie”, meent Herbers.
In een vervolgstudie vergeleken de onderzoekers een myeloablatief (MA) schema met een non-myeloablatief (NMA) schema, waarbij ze frequent bloed afnamen, ook als de patiënt geen koorts had. Bij het NMA-schema, ook wel reduced intensity conditioning genoemd, ontvangt de patiënt minder chemo- (en radio)therapie. “Het MA-schema veroorzaakte veel darmschade, en ook neutropenie. Het NMA-schema gaf vrijwel geen darmschade, maar wel een significant langer durende neutropenie dan bij het MA-schema. Terwijl we altijd dachten dat neutropenie de boosdoener was, bleken de meeste koorts en bloedbaaninfecties op te treden bij het schema met ernstige mucositis”, ontdekte Herbers. Er is dus eerder sprake van febriele mucositis dan van febriele neutropenie. “Het is eigenlijk de mucositis die de koorts geeft”, zegt Herbers, al benadrukt ze dat andere factoren zoals neutropenie en aantasting van de natuurlijke darmflora ook een bijdrage leveren. “De mucositis, van de mond tot aan de anus, geeft een enorm ontstekingsproces, en dat kan al voor koorts zorgen. Bij allogene transplantaties geeft het mogelijk ook een verhoogde kans op graft-versus-host reacties of engraftmentsyndroom.”
Antibiotica gerichter inzetten
Omdat mucositis de belangrijkste factor is bij het ontstaan van koorts en bloedbaaninfecties, en omdat de daling en het herstel van citrulline per behandelingsschema altijd hetzelfde patroon volgen, kan goed voorspeld worden wanneer problemen gaan optreden. Herbers: “Dat maakt het mogelijk om antibiotica gerichter in te zetten, en om te kijken of in de toekomst mensen buiten het ziekenhuis behandeld kunnen gaan worden.” Haar onderzoek toont ook het belang aan van het ontwikkelen van interventies om mucositis te reduceren of voorkomen.
Patiënten met koorts, waarvan de toestand na drie dagen niet verslechterd is en waarbij geen bacterie wordt aangetroffen, hebben mogelijk geen empirische intraveneuze breedspectrumantibiotica meer nodig omdat de koorts veroorzaakt wordt door een inflammatoir proces (mucositis) en geen bacteriële infectie. De landelijke, gerandomiseerde SHORT-studie onderzoekt momenteel of het veilig is om patiënten met koorts tijdens neutropenie zonder bron van infectie maar drie dagen in plaats van negen dagen empirische antibiotica te geven.
Daarnaast heeft Herbers’ onderzoek mogelijk ook consequenties voor het voedingsbeleid. Veel patiënten krijgen parenterale voeding, wat als bijwerking heeft dat de darmwand dunner worden. “Je zou kunnen besluiten om mensen die boven een bepaalde citrullinedrempel komen over te zetten op enterale voeding”, aldus Herbers. Een studie hiernaar loopt inmiddels bij het Radboudumc, waar Herbers mee samen blijft werken.
Dr. A. Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 5