Vrijwel alle patiënten met gemetastaseerd, HER2-positief mammacarcinoom krijgen vroeg of laat te maken met resistentie tegen trastuzumab en hebben slechts beperkte andere behandelopties. Monalizumab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen NKG2A op CD8-positieve T- en natural-killercellen en kan mogelijk de immuungemedieerde antitumorrespons van trastuzumab versterken. De fase 2-MIMOSA-studie onderzoekt de effectiviteit en toxiciteit van monalizumab plus trastuzumab bij eerder behandelde patiënten met gemetastaseerd, HER2-positief mammacarcinoom. Dr. Marleen Kok, internist-oncoloog bij het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam, vertelt over de huidige behandeling bij gemetastaseerd, HER2-positief mammacarcinoom en de rationale achter de MIMOSA-studie.
Bij 15-20% van de patiënten met borstkanker is sprake van HER2-positiviteit.1 In de afgelopen jaren is de prognose van HER2-positief mammacarcinoom sterk verbeterd door de registratie van middelen zoals trastuzumab, pertuzumab en trastuzumab-emtansine (T-DM1). Zo bleek in de gemetastaseerde setting de toevoeging van trastuzumab aan chemotherapie geassocieerd met een significant verbeterde algehele overleving (OS).2,3 Daarnaast liet de gerandomiseerde fase 3-CLEOPATRA-studie zien dat de toevoeging van pertuzumab aan trastuzumab plus chemotherapie resulteerde in een verbeterde uitkomst bij patiënten met gemetastaseerd, HER2-positief mammacarcinoom.4 In deze studie was de mediane progressievrije overleving (PFS) 18,7 maanden bij behandeling met trastuzumab, pertuzumab en docetaxel versus 12,4 maanden met trastuzumab plus docetaxel (HR 0,68; 95% BI 0,58-0,80).
Marleen Kok: “Deze combinatiebehandeling is momenteel dan ook de standaard eerstelijnsbehandeling bij gemetastaseerd, HER2-positief mammacarcinoom. Uiteindelijk zullen vrijwel alle patiënten echter een recidief krijgen. Voor deze patiënten wordt internationaal vaak T-DM1 voorgeschreven. In Nederland is trastuzumab plus chemotherapie, gevolgd door T-DM1 in de derde lijn, echter een vaker gebruikte sequentie. Toch is het aantal opties beperkt en er is dan ook grote behoefte aan nieuwe behandelingen met een goede en duurzame werkzaamheid.”
Immunogeniteit
Trastuzumab is een monoklonaal antilichaam met een hoge affiniteit voor HER2-receptoren. Na binding op HER2-positieve tumorcellen stimuleert trastuzumab een antitumorrespons via verschillende mechanismen, zoals internalisatie van HER2-receptoren en remming van de celdeling. Daarnaast induceert trastuzumab immuunresponsen via antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC).5
Kok: “Uit preklinische studies bleek dat activering van het immuunsysteem nodig is voor de werking van trastuzumab. Met name natural-killercellen (NK-cellen) blijken essentieel voor de ADCC van trastuzumab bij HER2-positief mammacarcinoom.6,7 De hypothese is dat een verminderde activering van NK-cellen resulteert in resistentie tegen trastuzumab en dat reactivering van deze immuuncellen de resistentie kan doorbreken.”
Hoewel immunotherapie met PD-1-remmers slechts werkt bij een heel kleine groep patiënten met gemetastaseerd, HER2-positief mammacarcinoom, zijn er volgens Kok aanwijzingen dat stimulatie van het immuunsysteem een veelbelovende behandelstrategie is bij dit type kanker. “De resultaten van studies naar PD-1-remmers waren teleurstellend bij gemetastaseerd, HER2-positief mammacarcinoom en, in tegenstelling tot bijvoorbeeld longkanker, lijkt er geen duidelijk verband te zijn tussen het aantal mutaties in de tumor en de respons op PD-1-remmers.
Een mogelijke verklaring voor deze negatieve resultaten is dat PD-1-remmers niet gericht zijn tegen NK-cellen, terwijl deze cellen wel een rol spelen in de antitumorrespons bij HER2-positief mammacarcinoom. Vergeleken met hormoongevoelige borstkankers hebben HER2-positieve borsttumoren namelijk een relatief hoge tumor mutational load, een maat voor de immunogeniteit.8 Op basis van de onderliggende biologie zouden bepaalde typen immunotherapie dus zeer effectief kunnen zijn bij dit type borstkanker. Een goede ontwikkeling is dat veel nieuwe immunotherapieën zijn gericht op andere celtypen dan de momenteel geregistreerde immunotherapieën.”
MIMOSA-studie
Monalizumab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen de immuuncheckpointreceptor NKG2A, die tot expressie komt op NK- en CD8-positieve T-cellen.5 Preklinische resultaten lieten zien dat monalizumab de antitumorrespons versterkt door NK- en CD8-positieve T-cellen te activeren.5 Uit een fase-2-studie bij eerder behandelde patiënten met hoofd-halskanker bleek de combinatie van monalizumab en de anti-HER1-remmer cetuximab geassocieerd met een objectief responspercentage van 20%.9 Naar aanleiding van deze resultaten is er recentelijk een gerandomiseerde fase 3-studie gestart naar de veiligheid en werkzaamheid van monalizumab plus cetuximab bij patiënten met hoofd-halskanker.
Op basis van de positieve klinische resultaten van monalizumab plus anti-HER1-therapie bij deze patiënten en het mechanisme van zowel de werking van trastuzumab als resistentie hiertegen, kwam Kok op het idee voor de fase 2-MIMOSA-studie. In deze studie wordt de effectiviteit en veiligheid van monalizumab plus trastuzumab onderzocht bij patiënten met gemetastaseerd, HER2-positief mammacarcinoom die minstens één eerdere behandeling hebben gehad.
Kok: “Hoewel de expressie van NKG2A weinig onderzocht is bij HER2-positief mammacarcinoom, is er wel bewijs dat NKG2A tot expressie komt op gemetastaseerde borstkankercellen.10 Het idee achter de combinatiebehandeling in de MIMOSA-studie is dat de resistentie tegen trastuzumab mogelijk doorbroken kan worden door met monalizumab de rem van NK-cellen af te halen. Om het verband tussen de behandelrespons en de immunogeniteit te onderzoeken, wordt de onderzoekspopulatie in twee cohorten ingedeeld: patiënten met relatief veel, dan wel weinig tumorinfiltrerende lymfocyten.
Het doel is om negentien patiënten in beide cohorten te includeren, hoewel dit vanwege de zeldzaamheid van gemetastaseerd, HER2-positief mammacarcinoom een uitdaging is. Een van de belangrijkste aspecten van de studie is dat we naast het beoordelen van de klinische respons met CT-scans, ook biopten en bloed afnemen om te analyseren welke immunologische reacties er aan ten grondslag liggen. Mijn verwachting is dat we over twee jaar de eerste resultaten zullen hebben.”
Aanmelden patiënten
Patiënten met gemetastaseerd, HER2-positief mammacarcinoom die eerder zijn behandeld in de gemetastaseerde setting kunnen verwezen worden voor inclusie in de MIMOSA-studie. Hiervoor kunnen behandelaars een e-mail sturen naar Kok: m.kok@nki.nl
Referenties
1. Exman P, et al. Clin Adv Hematol Oncol 2021;19:40-50.
2. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;344:783-92.
3. Marty M, et al. J Clin Oncol 2005;23:4265-74.
4. Swain SM, et al. N Engl J Med 2015;372:724-34.
5. André P, et al. Cell 2018;175:1731-43.
6. Mamessier E, et al. J Clin Invest 2011;121:3609-22.
7. Valabrega G, et al. Ann Oncol 2007;18:977-84.
8. Griguolo G, et al. J Immunother Cancer 2019;7:90.
9. Borel C, et al. Cancers 2020;12:2691.
10. Frazao A, et al. Cancer Immunol Res 2019;7:208-18.
Carmen Paus, MSc, medical writer
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
