Het cytogenetisch testen van beenmergcellen tijdens de behandeling van chronische myeloïde leukemie met tyrosinekinaseremmers is omslachtig, belastend en duur. Drs. Inge Geelen, internist i.o. in het Dordtse Albert Schweitzer ziekenhuis, liet op basis van gegevens van de Nederlandse Kankerregistratie zien dat de eenvoudige en gevoelige moleculaire bloedtest een veel prominentere plaats verdient in de huidige klinische richtlijnen.
Chronische myeloïde leukemie (CML) wordt veroorzaakt door de chromosomale translocatie t(9,22)(q24,q1 1,2). Dit resulteert in het oncogene BCR-ABL fusie-eiwit, een tyrosinekinase dat permanent actief is en dat kan worden geremd met geneesmiddelen als imatinib.
In microscopische preparaten van beenmergcellen verraadt de translocatie zich door de aanwezigheid van het zogeheten Philadelphiachromosoom. Deze cytogenetische detectie is echter zeer omslachtig, tijdrovend en kostbaar en vanwege de beenmergpuncties ook behoorlijk belastend voor de patiënt. BCR-ABL kan tegenwoordig indirect worden opgespoord in perifere leukocyten met kwantitatieve reverse transcription PCR van het messenger-RNA van het fusiegen. Waar men voor het opsporen van het Philadelphiachromosoom standaard twintig leukocyten beoordeelt, is de moleculaire techniek in staat de translocatie te detecteren in één op 100.000 leukocyten. De uitkomst van de cytogenetische test wordt bovendien in hoge mate bepaald door de toevallige selectie van de cellen, waarbij de relatief snel delende CML-cellen bovendien in het voordeel zijn bij het oogsten van de cellen, wat een vertekend beeld kan geven van de ziekteactiviteit. Er zitten dus legio voordelen aan de moleculaire test. Toch wordt de cytogenetische test nog altijd aanbevolen in de richtlijnen. De mogelijke reden hiervoor is dat cytogenetisch onderzoek het in principe mogelijk maakt nieuwe chromosomale afwijkingen in de CML-populatie te detecteren, een belangrijk kenmerk van ziekteprogressie.
Population-based
“Op 3, 6 en 12 maanden na start van de behandeling met imatinib dient volgens de richtlijn de respons te worden vastgesteld,” vertelt Inge Geelen. “Die informatie is essentieel, omdat men bij patiënten die onvoldoende of niet langer reageren verdere ziekteprogressie wil voorkomen door over te stappen op een andere tyrosinekinaseremmer – er zijn inmiddels vier varianten beschikbaar die kunnen worden ingezet bij imatinibresistentie.”
Geelen werkt momenteel in Dordrecht aan de afronding van een promotieonderzoek bij de hematoloog dr. Peter Westerweel – haar promotor is prof. dr. Jan Cornelissen in het Erasmus MC, Rotterdam, en de andere copromotor is dr. Jeroen Janssen in VUmc, Amsterdam. “Een van de vragen van mijn onderzoek was of de cytogenetische monitoring veilig achterwege kan blijven.1 Om dat vast te stellen kon ik beschikken over de databank van de Nederlandse Kankerregistratie. Het ging om data van de population-based registry PHAROS, met CML-patiënten geregistreerd tussen 2008 en 2013. Omdat PHAROS geen gegevens bevat van een aantal noordelijke centra, met name in Friesland, hebben we ook geput uit de hemato-oncologische EPC HemoBase. Meestal komen dit soort behandelgegevens uit klinische studies, met strenge criteria voor patiëntselectie, maar in dit geval hadden we een echte afspiegeling van de dagelijkse behandelpraktijk. Een nadeel daarvan is dat bij gebrek aan een duidelijk protocol vaak relevante data ontbreken en het daarom lastig kan zijn het ziektebeloop te interpreteren”, aldus Geelen.
Cytogenetisch versus moleculair
Responsen werden geclassificeerd volgens aanbevelingen van het Europese Leukemie Net. Een respons was ‘optimaal’ wanneer de BCR-ABL na drie maanden op 10% van de uitgangswaarde zit, na zes maanden op 1% en na twaalf maanden op 0,1%. Is dit na zes maanden tussen 1 en 10%, dan valt de patiënt in de ‘waarschuwingscategorie’ en is er meer waakzaamheid geboden – in dat geval zou men vervolgens elke maand moeten testen. Bij de cytogenetische analyse dient men na zes maanden al op 0% te zitten en spreekt men van ‘waarschuwing’ bij een waarde tussen 0 en 35%. Valt men bij deze tests in de categorie ‘falen’ dan dient onmiddellijk actie te worden ondernomen: het testen op nieuwe mutaties met behulp van next generation sequencing en het starten van een alternatieve behandeling.
Geelen: “We identificeerden 400 nieuw-gediagnosticeerde CML-patiënten en verzamelden aanvullende gegevens over responsmonitoring. Van de 1.200 potentiële meetmomenten bleken in de praktijk slechts 200 gelijktijdig cytogenetisch én moleculair te zijn onderzocht. Behandelaars menen blijkbaar in veel gevallen dat cytogenetisch testen geen toegevoegde waarde heeft.”
Geelen toonde met haar onderzoek definitief aan dat cytogenetische-responsbeoordelingen alleen relevante, aanvullende klinische informatie opleveren bij sommige patiënten in de categorie ‘moleculaire waarschuwing’. “De overeenkomst tussen die 200 gevallen bleek 78%. Zonder overeenstemming bleek de respons na 24 maanden consistent beter te zijn voorspeld door de moleculaire uitkomst. Bovendien ging de aanwezigheid van additionele chromosomale afwijkingen in de cytogenetische test altijd gepaard met een duidelijke toename van BCR-ABL. Cytogenetische afwijkingen zie je immers pas na een forse expansie van de betreffende celpopulatie.”
Ruimte voor verbetering
Waar de richtlijnen aangeven dat op drie tijdstippen moet worden gemonitord, blijkt dat in Nederland slechts in 75% van de gevallen daadwerkelijk te gebeuren – 25% van de CML-patiënten ondergingen minder dan drie tests in het eerste jaar. Door welke factoren wordt dat beïnvloed? Geelen: “We zagen dat in ziekenhuizen waar weinig CML-behandelingen plaatsvinden minder goed wordt gemonitord dan in ziekenhuizen met meer behandelervaring, een fenomeen dat uiteraard ook bij veel andere ziektebeelden wordt gezien.2 Ook leeftijd gecombineerd met comorbiditeit was van invloed op de monitoringsfrequentie. Bovendien bleek dat als de imatinibbehandeling faalde, slechts bij een derde van deze patiënten een mutatietest werd uitgevoerd, terwijl ze daar in principe eigenlijk allemaal voor in aanmerking kwamen. Er valt dus nog een en ander te verbeteren.”
Als patiënten langdurig in een heel diepe respons zitten, kan men tegenwoordig ook stoppen met de behandeling. “Bij de helft van deze patiënten blijft de ziekte dan zonder medicatie ‘rustig’ – er is geen sprake van genezing, want deze middelen zijn niet in staat de ontaarde stamcellen uit te roeien. Die responsdiepte zit tegen de gevoeligheid aan van de huidige BCR-ABL-test, wat impliceert dat het erg afhankelijk is van de kwaliteit van de bepaling. Onlangs is een geavanceerde PCR-methode ontwikkeld die nog vele malen gevoeliger kan meten: digital droplet PCR. Het gaat om uiterst geavanceerde apparatuur en wij onderzoeken de potentie hiervan in samenwerking met het Imperial College in Londen, Verenigd Koninkrijk. Die techniek is echter voorlopig nog veel te complex voor toepassing in de klinische praktijk”, meldt Geelen.
Referenties
1. Geelen IG, et al. Eur J Haematol 2018;100:367-71.
2. Geelen IG, et al Haematologica 2017;102:e486-9.
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
