“Het voordeel van PET is dat je niet zozeer naar structuren kijkt, maar naar moleculaire processen in het lichaam”, aldus prof. dr. Erik de Vries (UMC Groningen), recent benoemd tot hoogleraar met als leerstoel Translationele moleculaire beeldvorming, in het bijzonder PET. In zijn onderzoek houdt hij zich vooral bezig met de ontwikkeling van nieuwe tracers, onder andere voor toepassing binnen de oncologie.
Om een PET-scan te maken, krijgt de patiënt een radioactieve tracer ingespoten die speciaal gericht is tegen een specifiek biologisch of fysiologisch proces, bijvoorbeeld een receptor of een enzym. “Dat proces kun je dan kwantificeren, en je kunt het herhalen over de tijd om te zien of er veranderingen zijn”, vertelt Erik de Vries. “Interessant is om op die manier te kijken naar de effecten van een therapie. Zo keken we bijvoorbeeld naar de oestrogeenreceptor bij borstkankerpatiënten die fulvestrant kregen, waarbij we van tevoren en na start van de behandeling een scan maakten. Als het geneesmiddel aan de receptor bindt, kan de tracer niet meer binden, en zien we reductie van het signaal. Door te bepalen hoe sterk de afname van het PET-signaal is, konden we zien hoeveel van het geneesmiddel aan het drug target bindt. Patiënten bij wie het signaal minder dan 75% was gereduceerd, reageerden niet op de therapie. Bij sommige patiënten gaf de behandeling geen enkele reductie van het signaal. Andere patiënten zaten net boven de grens, tussen 50% en 75% reductie, en dat zijn misschien degenen die je in de toekomst een hogere dosis moet geven, waardoor ze mogelijk toch reageren op een therapie die nu niet lijkt te werken.”
De Vries is opgeleid als chemicus, en begon in dit veld met het maken van nieuwe radioactieve tracers. Met zijn leerstoel probeert hij nu het hele proces te overzien: vanaf de basale chemie van het ontwikkelen van tracers tot aan het bekijken hoe deze tracers werken in proefdieren en vervolgens in klinische studies.
Heterogeniteit
Een belangrijk voordeel van PET is de mogelijkheid om een totaalbeeld te krijgen. “Met PET kunnen we zien of een tumor bepaalde kenmerken heeft. Niet alleen van één tumor, zoals bij een biopt, maar van alle tumorlaesies in het hele lichaam. In het onderzoek bij borstkanker zagen we bijvoorbeeld dat maar een deel van de tumorlaesies in een lichaam de oestrogeenreceptor tot expressie brengt, en andere laesies niet. Daardoor is het beter te begrijpen dat bepaalde mensen aanvankelijk wel lijken te reageren op een therapie, maar later toch niet. Met een biopt heb je vaak alleen informatie van een klein deel van een enkele tumor, maar met een PET-scan zie je waar alle geneesmiddeltargets zitten. Je krijgt zo een beter beeld van de heterogeniteit. Zo zag collega prof. dr. Liesbeth de Vries (UMC Groningen) in een studie bijvoorbeeld dat bij een patiënt een deel van de metastasen oplichtte met een tracer gericht tegen de oestrogeenreceptor, en een andere deel met een tracer gericht tegen HER2. Die patiënt zou eigenlijk een combinatie van behandelingen moeten krijgen, gericht tegen beide targets, en dan mogelijk wel respons kunnen vertonen. Ik denk dat moleculaire beeldvorming op die manier een belangrijke bijdrage kan leveren.”
Geneesmiddelenonderzoek
Om de mogelijke toepassingen van nieuw ontwikkelde tracers te onderzoeken, maakt De Vries gebruik van diermodellen. “Voor proefdieren kunnen we dezelfde PET-techniek gebruiken als voor patiënten, maar dan met kleinere scanners. Daardoor kunnen we dingen die we bij proefdieren vinden, makkelijk testen bij patiënten, en omgekeerd. Bovendien kunnen we van proefdieren bijvoorbeeld ook alle weefsels onder de microscoop bekijken.”
PET kan ook worden ingezet bij heel vroege klinische studies met nieuw ontwikkelde geneesmiddelen, waarvoor De Vries regelmatig samenwerkt met de farmaceutische industrie. “Zo kunnen we de optimale dosis en toedieningsmethode van een nieuw geneesmiddel bepalen aan de hand van de bezettingsgraad van een receptor. Eén manier is om gebruik te maken van een al beschikbare tracer voor dezelfde receptor. Een andere manier is om het geneesmiddel zelf radioactief te labelen. Dan kunnen we de kinetiek en verdeling over het lichaam volgen, en zien hoeveel van het middel aan de receptor of aan het enzym bindt dat we willen stilleggen. De resolutie van de huidige PET-scanners is ongeveer 2-3 mm. Daarbij wordt een tracerdosis ingespoten in de ordegrootte van microgrammen, die niet farmacologisch actief is. Het voordeel daarvan is dat je weinig toxiciteitsdata nodig hebt voordat je het bij patiënten kunt toepassen. Daardoor kunnen we de techniek ook toepassen in de hele vroege fase van geneesmiddelenonderzoek.”
Gevoeliger
De ontwikkeling van PET-scanners is nog volop gaande. “In Groningen hebben we ongeveer twee jaar geleden de eerste digitale PET-camera geïnstalleerd wereldwijd. Die is aanzienlijk gevoeliger dan de vorige generaties, zowel qua signaal-ruisverhouding alsook qua resolutie. Wat nu op de markt begint te komen zijn de zogenoemde total-body-PET-scanners. Een PET-camera is eigenlijk een ring van detectoren om de patiënt heen, die tot nu toe ongeveer 20 cm breed was. Nu zijn er systemen die van 1,2 tot 2 meter gaan. Die meten ongeveer veertig keer gevoeliger, zodat patiënten veel sneller gescand kunnen worden of met een veel lagere tracerdosis, waardoor de stralingsbelasting voor de patiënt wordt verlaagd en het mogelijk wordt om meerdere scans van dezelfde patiënt te maken. Een dergelijke camera willen we hier graag nog dit jaar of begin volgend jaar installeren.”
Nieuwe tracers
Vragen uit het veld sturen de ontwikkeling van nieuwe tracers, daarvoor werkt De Vries nauw samen met clinici. Zijn onderzoek is vooral gericht op de oncologie en neuroscience. “Dingen die wij in het hersenonderzoek gebruiken zou je ook in de oncologie kunnen toepassen, en omgekeerd. Een verbindende factor tussen oncologie en neuroscience is bijvoorbeeld de immunologie, zoals immunotherapie en ontstekingsreacties in de hersenen. De meest gebruikte tracer ter wereld, de glucoseanaloog FDG, is ooit ontwikkeld voor hersenonderzoek.”
In de toekomst zullen meer tracers een plek krijgen in de kliniek, verwacht De Vries. “Je ziet nu meer specifieke tracers in de kliniek komen, zoals met fluor-18 gelabeld oestradiol (FES) voor de oestrogeenreceptor. Dat gebruiken we voor borstkankerpatiënten met een klinisch dilemma. Bij prostaatkanker zal gelabeld PSMA een grote toepassing gaan krijgen. Dat kan gekoppeld worden aan een diagnostische isotoop voor het maken van scans, maar ook aan een therapeutische isotoop om de tumor met straling te vernietigen. Door die twee te combineren, kun je met een scan mogelijk de dosis berekenen en het effect van de radionuclidetherapie voorspellen.
Met total-body-PET zullen we ook toegaan naar meer individualisering van therapie, door het effect van therapie met een scan te bepalen en eventueel de dosis aan te passen.
Een hype op dit moment is immunotherapie, waarvoor nieuwe tracers worden ontwikkeld om diverse typen immuuncellen te kunnen labelen. Het vinden van een goede voorspeller voor immunotherapie kan heel belangrijk worden. Je kunt dan kijken hoe sterk het immuunsysteem wordt geactiveerd door de therapie, en mogelijk ook voorspellen of iemand bijwerkingen gaat krijgen.”
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
