Het aantal genmutaties en -fusies dat een aangrijpingspunt vormt voor doelgerichte behandeling bij gemetastaseerd niet-kleincellig longarcinoom is de afgelopen jaren flink toegenomen. Optimale behandeling van de patiënt vereist daardoor tegenwoordig een gedegen moleculaire tumordiagnostiek. Dat is echter nog niet (overal) het geval, stellen longarts prof. dr. Joachim Aerts (Erasmus MC, Rotterdam) en patholoog prof. dr. Stefan Willems (UMC Groningen).
Het begon pakweg vijftien jaar geleden met de bevinding dat mutaties in het EGFR-gen niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) gevoelig maakt voor behandeling met een tyrosinekinaseremmer. In de jaren daarna volgden meer moleculaire doelwitten: ALK, ROS1, RET, KRAS, BRAF, MET, HER2, NTRK1-3 en NRG-1 als ook de expressie van het eiwit PD-L1. Als gevolg van deze ontwikkeling is de medicamenteuze behandeling van patiënten met (gemetastaseerd) NSCLC geëvolueerd van one size fits all naar maatwerk.
De huidige Nederlandse richtlijn voor NSCLC beveelt dan ook aan minimaal de bovenstaande targets te identificeren, bij voorkeur met behulp van next generation sequencing (NGS).1 In de ideale wereld vindt bij iedere patiënt met stadium IV-NSCLC kort na de diagnose deze moleculaire analyse van de tumor plaats, waarna de longarts na overleg met onder andere pathologen en klinisch moleculair biologen in de pathologie (KMBP’ers) in een moleculaire tumorboard of multidisciplinair overleg (MDO), op basis van de uitslag van de moleculaire diagnostiek de optimale behandeling zal inzetten.
Weerbarstige praktijk
De dagelijkse praktijk is echter weerbarstiger. Zie de kop boven een recent artikel op de website van de NOS: Honderden longkankerpatiënten overlijden zonder dat ze beste behandeling kregen.2 In het artikel pleit Joachim Aerts voor het consequenter en ook breder toepassen van moleculaire diagnostiek bij patiënten met NSCLC. “Ik werd door de verslaggever van de NOS gevraagd commentaar te geven op een al wat oudere studie naar het naleven in Nederland van de aanbevelingen voor moleculaire diagnostiek bij patiënten met NSCLC”, vertelt Aerts hoe hij tot de uitspraken is gekomen. Stefan Willems vertelt: “Deze studie, gepubliceerd in december 2018 in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, onderzocht op basis van de Nederlandse Kankerregistratie en de landelijke pathologiedatabank PALGA bij welk percentage patiënten met gemetastaseerd NSCLC met diagnosejaar 2013 of 2015 moleculaire diagnostiek was uitgevoerd naar EGFR- en KRAS-mutaties en/of ALK-herschikking.”3
Diagnostiek naar EGFR- en KRAS-mutaties was in 2013 bij 73% van de patiënten gebeurd en in 2015 bij 79% van de patiënten. Voor diagnostiek naar ALK-herschikking waren deze cijfers respectievelijk 50% en 77%. Daarbij was er bovendien sprake van een aanzienlijke spreiding tussen centra. “Voor mij waren deze getallen aanleiding op te merken dat er honderden longkankerpatiënten overlijden zonder dat ze de beste behandeling kregen”, zegt Aerts. “Immers, zonder moleculaire diagnostiek weet je niet of hun tumor een behandelbare driver heeft en zal hen die behandeloptie niet worden aangeboden.”
Ruimte voor verbetering
Ofschoon de uitspraken van Aerts bij de NOS bepaald niet door alle pathologen enthousiast werden begroet, is Willems het met Aerts eens dat er nog (flinke) ruimte is voor verbetering van de moleculaire diagnostiek bij longkanker. “We beschikken inmiddels over meer en recentere cijfers, namelijk uit 2017. Daaruit blijkt dat het bepalen van EGFR- en KRAS-mutaties en ALK-herschikkingen is gestegen naar 84%. Testen op ROS1-herschikkingen steeg van 51% in 2015 naar 66% in 2017. Ook nam de spreiding tussen centra af. Deze cijfers tonen aan dat het echt wel beter gaat op sommige aspecten, maar ook dat we er nog niet zijn. Zo vond de diagnostiek naar RET-herschikkingen in 2017 bij slechts 23% van de patiënten plaats.4 We mogen daar als beroepsgroep niet de ogen voor sluiten”, aldus Willems.
Durf elkaar aan te spreken
“Mijn opmerkingen tegenover de NOS, die overigens ook niet door alle longartsen enthousiast werden begroet, waren niet bedoeld als eenzijdige kritiek op de pathologen en KMBP’ers”, nuanceert Aerts. “Ook de longartsen moeten bij zichzelf nagaan hoe zij kunnen bijdragen aan een betere moleculaire diagnostiek en hoe zij optimaal in overleg kunnen zijn met hun pathologielaboratoria. Als je bijvoorbeeld een biopt met maar weinig tumorweefsel aanlevert, kun je niet van de pathologen verwachten dat zij daar allerlei metingen op kunnen uitvoeren.”
“En aan de kant van de pathologie moet je zorgen dat je optimaal gebruikmaakt van het aangeleverde weefsel”, vult Willems aan. “Dus niet achter elkaar tal van single gene-testen uitvoeren, maar met een uitgebreid NGS-panel alle relevante mutaties en herschikkingen in kaart brengen. En de longarts vragen welke bepalingen voorrang zouden moeten hebben in geval van een beperkte hoeveelheid weefsel. Of samen overleggen in hoeverre diagnostiek op circulerend tumor-DNA bij de patiënt een optie is.”
Aerts: “Daarnaast is het belangrijk dat je je als longarts door de patholoog of KMBP’er goed laat uitleggen of en hoe betrouwbaar een uitslag is en wat de gevonden afwijkingen voor de kliniek betekenen.” Kortom, optimaliseren van de moleculaire diagnostiek bij longkanker vergt allereerst een optimale communicatie tussen ‘kliniek’ en laboratorium. Willems: “Durf elkaar aan te spreken en in dialoog te gaan over de gewenste situatie en wat er voor nodig is daar te komen.”
Uitbesteden
Een ander, vaak heikel punt bij het optimaliseren van de moleculaire diagnostiek is de vraag welke diagnostiek in welk centrum het beste kan worden uitgevoerd. Willems: “Iedereen snapt dat niet elk centrum alle vormen van moleculaire diagnostiek kan uitvoeren. Dat zou ten eerste betekenen dat dure apparatuur een groot deel van de tijd onbenut wordt vanwege te weinig aanbod. Daarnaast vergt een deel van de moleculaire diagnostiek, met name bij tweedelijnsbehandelingen, zeer specifieke expertise zowel wat betreft uitvoering als interpretatie. Moleculaire diagnostiek is bovendien een zeer dynamisch veld. Het is in de praktijk onmogelijk dat alle centra alle nieuwe ontwikkelingen snel kunnen invoeren. Er is differentiatie nodig, wat betekent dat je lokaal goed moet uitzoeken welke diagnostiek het beste waar gedaan kan worden.”
“Waarbij het geenszins betekent dat je bij het uitbesteden van bepaalde vormen van moleculaire diagnostiek de patiënt ook moet verwijzen voor de behandeling”, zegt Aerts. “Je hoeft eigenlijk alleen maar ‘het kunstje’ uit te besteden. In mijn optiek schuiven de patholoog en longarts van het verwijzende centrum beiden aan bij het MDO waarin de patiënt wordt besproken. Op die manier kunnen de verwijzende longarts en patholoog ook meer expertise opbouwen op het gebied van de moleculaire diagnostiek. Afhankelijk van de voorgestelde behandeling kan de verwijzende longarts de behandeling uitvoeren of - indien de betreffende behandeling niet in dat centrum gegeven kan worden - de patiënt doorverwijzen.”
Optimistisch
Willems en Aerts zijn beiden optimistisch over de toekomst van de moleculaire diagnostiek bij longkanker in Nederland. Willems: “De uitkomsten van de recentste metingen hebben we teruggekoppeld naar de diverse centra, zodat iedereen kan zien waar het eigen centrum staat ten opzichte van de rest van Nederland. Eerder zijn we gestart met best practice-seminars, waarin centra die hoog scoren wat betreft de moleculaire diagnostiek vertellen hoe zij het in hun centrum en hun regio aanpakken. In een vervolgproject hebben we gesprekken gevoerd met longartsen, KMBP’ers en pathologen in regio Noord die betrokken zijn bij de diagnostiek van NSCLC over hoe we de moleculaire diagnostiek kunnen verbeteren en de samenwerking hierbij kunnen optimaliseren. Hierbij leren we van elkaar wat er goed gaat, maar ook wat beter kan, zowel in het UMC Groningen als het verwijzend centrum. Dat zijn heel constructieve en open gesprekken tussen zorgprofessionals in de regio die alle datzelfde doel hebben: de best mogelijke diagnostiek voor iedere patiënt. Na de evaluatie met onze regionale partners willen we deze kennis en systematiek ook graag delen met de rest van Nederland.
Het jaar erop volgt opnieuw een meting. Ik kan me goed voorstellen dat als daaruit blijkt dat er geen sprake is van echte verbetering terwijl daar wel duidelijk ruimte voor is, de vrijblijvendheid er wel af moet gaan. Iets waarbij de beroepsvereniging en de zorgverzekeraars een rol zullen spelen.”
Aerts: “Wij voeren nu met steun van CZ in onze regio een pilot uit waarin we de organisatie van de moleculaire diagnostiek ten aanzien van longkanker zoveel mogelijk proberen te optimaliseren. Daarin is ook aandacht voor de financiële consequenties van het stroomlijnen van de diagnostiek.”
Referenties
1. Richtlijn Niet-kleincellig longcarcinoom. Te raadplegen via https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/niet_kleincellig_longcarcinoom/startpagina_-_niet-kleincelling_longcarcinoom.html
2. Honderden longkankerpatiënten overlijden zonder dat ze beste behandeling kregen. Te raadplegen via nos.nl
3. Kuijpers CC, et al. Ned Tijdschr Geneeskd 2018;162:D1607.
4. Cajiao Garcia B, et al. Poster op Health RI Conference 2021.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
