De PORTEC-3-studie toonde aan dat bij vrouwen met histologisch hoog-risico endometriumcarcinoom adjuvante chemoradiotherapie tot een (iets) betere overleving leidt dan adjuvante radiotherapie. Het TransPORTEC-consortium laat nu zien dat de moleculaire classificatie waartoe de tumor behoort beter voorspelt welke patiënten baat hebben bij chemoradiatie. Dr. Tjalling Bosse, patholoog, en prof. dr. Carien Creutzberg, hoogleraar Radiotherapie en radiotherapeut-oncoloog (beiden Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden) lichten de resultaten en de gevolgen toe.
Met jaarlijks ruim 2.000 nieuwe diagnoses is endometriumcarcinoom in Nederland de meest voorkomende gynaecologische tumorsoort. Bij het merendeel van de vrouwen komt de aandoening in een vroeg stadium aan het licht en is de prognose gunstig (vijfjaarsoverleving meer dan 85%). Bij ongeveer 15% van de vrouwen is er sprake van hoog-risico endometriumcarcinoom, dat wil zeggen dat zij een verhoogd risico hebben op het ontstaan van metastasen op afstand en dientengevolge minder kans op overleving. “Tot nu toe gebeurde het vaststellen van de hoog-risicostatus van de patiënt op basis van de histologische kenmerken”, legt Tjalling Bosse uit. “Daarbij gaat het dan onder andere om het histologische tumorsubtype, de differentiatiegraad en de mate van invasie in de uteruswand of in de bloed- en lymfevaten.”
“Vrouwen met hoog-risico endometriumcarcinoom krijgen na de operatieve verwijdering van de tumor standaard een adjuvante behandeling in de vorm van bestraling van het bekken”, vertelt Carien Creutzberg. “Vorig jaar toonden we met de internationale PORTEC Study Group aan dat het toevoegen van chemotherapie aan de radiotherapie de vijfjaarsoverleving bij de vrouwen met hoog-risico endometriumcarcinoom statistisch significant verbetert: van 76,1% naar 81,4%. Vooral vrouwen met stadium III-ziekte en met het sereuze subtype hadden baat bij de toevoeging van chemotherapie.1 Bij het opzetten van deze PORTEC-3-studie was al aangekondigd dat er aansluitend subgroepanalyses zouden plaatsvinden om na te gaan welke patiënten het meest profiteren van de toevoeging van de chemotherapie aan de adjuvante behandeling.”
Moleculaire classificatie
Inmiddels is onder de vlag van het TransPORTEC-consortium een uitgebreide moleculaire analyse uitgevoerd door patholoog drs. Alicia León-Castillo in het kader van haar promotieonderzoek. “Hierbij zijn de tumoren van PORTEC-3 ingedeeld aan de hand van de resultaten van enkele eenvoudige moleculaire tests, waaronder immuunhistochemie en targeted sequencing van POLE”, legt Bosse uit. “Op basis hiervan konden we de tumoren moleculair classificeren analoog aan de vier moleculaire typen endometriumcarcinoom zoals die in 2013 door het Cancer Genome Atlas Research Network zijn gedefinieerd: p53-abnormal (p53abn), POLE-gemuteerd, mismatch repair-deficiënt (MMRd) en no specific molecular profile (NSMP) .2 De afgelopen jaren hebben wij deze benadering geoptimaliseerd voor de klinische praktijk, zodat alle tumoren uiteindelijk vrij eenvoudig moleculair zijn te classificeren. Van 410 van de 660 patiënten in PORTEC-3 was materiaal beschikbaar voor classificatie, waarbij de tumoren mooi verdeeld bleken over de vier moleculaire typen: 93 waren p53abn-, 51 POLE-gemuteerd, 137 MMRd- en 129 NSMP-endometriumcarcinomen. ”
Uit een statistische analyse blijkt om te beginnen dat deze moleculaire classificatie een sterke prognostische waarde heeft. Creutzberg: “Ondanks dat alle PORTEC-3-patiënten behoorden tot de hoog-risicogroep, liep de vijfjaarsoverleving uiteen tussen de verschillende moleculaire typen: 98% voor patiënten met een POLE-gemuteerde tumor, 88% voor patiënten met een NSMP-tumor, 81% voor patiënten met een MMRd-tumor en 54% voor patiënten met een p53abn-tumor.3 De moleculaire classificatie is daarmee sterker prognostisch dan de histologische classificatie.”
“Dat de POLE-gemuteerde tumor gepaard gaat met een gunstige prognose is overigens wel te verklaren” vult Bosse aan. “POLE is een DNA-polymerase en een mutatie daarin leidt tot een verminderd herstel van fouten in het DNA. Het gevolg is een ultragemuteerde tumorcel die niet alleen zeer zwak is en moeilijk metastasen kan vormen, maar die als gevolg van de aanmaak van veel neoantigenen ook goed herkenbaar is door het immuunsysteem. Belangrijk hierbij is dat deze POLE-gemuteerde tumoren op grond van hun histologie vaak als hooggradig worden aangeduid, met als gevolg dat ze vaak agressief worden behandeld. Alles wijst er nu op dat dit een vorm van overbehandeling is voor dit type endometriumcarcinoom.”
Predictieve waarde
Naast een prognostische waarde blijkt de moleculaire typering ook predictieve waarde te hebben. Bosse: “We vonden ook een verrassend duidelijk verschil tussen de vier groepen in de toegevoegde waarde van chemotherapie aan de adjuvante behandeling. De patiënten met een p53abn-endometriumcarcinoom profiteerden sterk van de toevoeging van de chemotherapie. De vijfjaarsoverleving nam bij deze patiënten significant toe van 42% bij alleen radiotherapie naar 65% met de combinatie van chemo- en radiotherapie. Bij patiënten met een POLE-gemuteerde tumor was er geen winst in vijfjaarsoverleving: 97% tegenover 100%. Ook bij patiënten met een NSMP-tumor leidde toevoegen van chemotherapie niet tot winst in de vijfjaarsoverleving: 88% tegenover 89%, terwijl bij hen de recidiefvrije vijfjaarsoverleving wel een verbetering liet zien: 69% tegenover 80%. Bij patiënten met een MMRd-tumor was er geen winst met chemotherapie: de vijfjaarsoverleving bedroeg met radiotherapie 84% tegenover 79% met chemoradiotherapie.”
Creutzberg: “Dat betekent voor de praktijk dat we ons bij het besluit over de vorm van de adjuvante therapie beter kunnen laten leiden door de moleculaire classificatie dan door het histologisch subtype en de graad. Bij een p53abn-tumor is adjuvante chemoradiotherapie zinvol, bij een POLE-gemuteerde tumor is de prognose zo goed dat adjuvante chemotherapie niet nodig is. Bij patiënten met een MMRd-tumor levert het toevoegen van chemotherapie aan de adjuvante radiotherapie geen winst. En bij patiënten met een NSMP-tumor is er, net als in de totale PORTEC-3-populatie, een kleine winst te verwachten van het toevoegen van chemotherapie. Je kunt het toevoegen van de chemotherapie aan de adjuvante behandeling bij deze patiënten daarom laten afhangen van het ziektestadium. Op basis van deze studie zou in ieder geval het bepalen van de moleculaire tumorgroep van endometriumcarcinoom de nieuwe standaard moeten worden binnen de pathologie.”
Verder optimaliseren therapie
Behalve dat de uitkomsten van het TransPORTEC-onderzoek directe consequenties hebben voor de kliniek, leggen zij ook de basis voor een nieuw onderzoek naar het verder optimaliseren van de therapie bij hoog-risico endometriumcarcinoom. Creutzberg: “In dit zogeheten RAINBO-trialsprogramma vormt de moleculaire classificatie de basis om patiënten met hoog-risico endometriumcarcinoom te includeren voor studies naar nieuwe vormen van adjuvante therapie. Zo is bij sommige andere vormen van kanker bekend dat MMRd-tumoren gevoelig zijn voor immunotherapie. Voor patiënten met MMRd-endometriumcarcinoom is daarom een studie opgezet met een adjuvante behandeling bestaande uit radiotherapie gevolgd door immunotherapie. Bij patiënten met een p53abn-tumor gaan we onderzoeken of toevoeging van een PARP-remmer aan de chemoradiatie nog extra winst kan opleveren. Voor patiënten met een POLE-gemuteerde tumor is er een studie die nagaat of - afhankelijk van het ziektestadium - de adjuvante behandeling achterwege kan blijven. En voor patiënten met een NSMP-tumor, die bijna allemaal ook oestrogeen- en progesteronreceptorpositief zijn, is een studie die het effect van chemotherapie vergelijkt met dat van de veel de minder toxische hormoontherapie. We hopen in het komende jaar het internationale RAINBO-trialsprogramma te kunnen starten.”
Referenties
1. De Boer SM, et al. Lancet Oncol 2019;20:1273-85.
2. Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2013;497:67-73.
3. León-Castillo A, et al. J Clin Oncol 2020 Aug 4. doi: 10.1200/JCO.20.00549. Online ahead of print.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
