Hoe gedraagt een monoklonaal antilichaam zich in het lichaam van een patiënt? Zal een bepaalde vorm van immunotherapie effectief zijn bij een specifieke patiënt? Moleculaire beeldvorming met radioactieve tracers kan helpen om deze en andere vragen te beantwoorden. In het UMC Groningen werkt een ervaren, multidisciplinair team vol enthousiasme aan verdere ontwikkeling van het vakgebied.
Met immunotherapie tegen kanker worden indrukwekkende resultaten behaald, vaak met een langdurige respons. “Tegelijkertijd zien we dat immunotherapie niet bij alle patiënten werkt en dat de behandeling ook bijwerkingen kan geven”, zegt ziekenhuisapotheker prof. dr. Marjolijn Lub-de Hooge (UMCG). “We zoeken daarom naar technieken die enerzijds kunnen voorspellen of immunotherapie zal werken en zo ja, welk type immunotherapie het meest geschikt is; en die anderzijds het effect van de therapie volgt tijdens het behandelen.”
Daarbij kan moleculaire beeldvorming, gebruikmakend van radioactieve tracers, een belangrijke rol spelen. “Daarnaast komen er heel veel nieuwe geneesmiddelen op de markt, vaak monoklonale antilichamen waaraan gesleuteld is”, vervolgt Lub-de Hooge. “Van tevoren is lastig te voorspellen hoe die zich gedragen in het lichaam van een patiënt - gaan ze bijvoorbeeld in voldoende mate naar de tumor? Ook op dit onderzoeksgebied is moleculaire beeldvorming een handig middel. Je kunt een indruk krijgen van de kinetiek in het hele lichaam, wat met biopten niet lukt. Bovendien kun je op deze manier ook het gedrag van het molecuul in de tijd volgen, wat met biopten veel lastiger is.”
Van lab tot patiënt
De onderzoeksgroep in het UMCG heeft jarenlange ervaring met (immuno-)PET en heeft de afgelopen twintig jaar al vele radioactieve tracers ontwikkeld. Zo is er veel ervaring met beeldvorming van gemetastaseerd, HER2-positief mammacarcinoom met radioactief gelabeld trastuzumab, en met het afbeelden van verschillende targets op tumor- en immuuncellen met gelabelde monoklonale antilichamen of stukjes daarvan (eiwitten/peptiden).
Een multidisciplinair team is nodig om het complexe traject van radioactief labelen via diermodellen tot aan toepassing bij patiënten te kunnen uitvoeren. Naast ziekenhuisapothekers gaat het dan onder meer om radiochemici, radiofarmaceuten, medisch oncologen en nucleair geneeskundigen, onder wie nucleair geneeskundige dr. Adrienne Brouwers (UMCG). “Wij nucleair geneeskundigen zijn vooral betrokken vanaf het moment dat de slag wordt gemaakt van preklinisch onderzoek naar onderzoek en toepassing bij mensen”, licht Brouwers toe.
Hobbels
Het voortraject naar een nieuwe tracer kent veel hobbels. Dr. Elly van der Veen, nu aios ziekenhuisfarmacie bij het UMCG, promoveerde in 2020 op zulk preklinisch onderzoek en ontving daarvoor de Woldring-prijs voor beste proefschrift van de Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde in 2021. “Het begint ermee dat je in het laboratorium een molecuul, bijvoorbeeld een antilichaam, probeert te koppelen aan een radioactief label, zoals Zirkonium-89 of Fluor-18”, vertelt Van der Veen. “Daar bestaat helaas geen standaardrecept voor. In de praktijk betekent dat heel veel mislukte experimenten, vaak dagenlang achter elkaar, tot het eindelijk lukt.” En daarmee zijn de onderzoekers er nog niet. “De koppeling moet ook stabiel blijven”, merkt Van der Veen op. “Helaas vallen sommige koppelingen te snel uit elkaar en moeten we weer een stap terug. Bij dit proces duiken we samen met de radiochemici in de chemie: waarom lukt het niet?”
Als een stabiele koppeling bereikt is, volgen dierexperimenten. “Hoe gedraagt de tracer zich in een levend organisme? Ten slotte moeten we de productie van de tracer opschalen voor toepassing bij patiënten. Daarbij krijgen we te maken met allerlei regels - onder meer GMP-regels en de Kernenergiewet - die af en toe onderling botsen. Ook het opschalen zelf vormt een uitdaging. Soms lukt dat niet, dan moeten we terug naar de tekentafel.”
Van tevoren is het lastig te voorspellen hoe het proces zal verlopen. “Bij sommige antilichamen lukt het vrijwel direct, bij andere totaal niet.”
Keuze voor radioactief label
Hoe bepaal je welk label het meest geschikt is? “Bij monoklonale antilichamen en relatief grotere, van antilichamen afgeleide eiwitten werken we met een radionuclide met een vrij lange halfwaardetijd”, antwoordt Brouwers. “Deze stoffen zijn lang in het lichaam, dus je wilt ze ook lang kunnen volgen. Met Zirkonium-89 gelabelde monoklonale antilichamen lukt dat op dit moment een week. We hebben sinds een jaar een nieuw, veel sensitiever PET/CT-systeem op de afdeling waarmee de beeldkwaliteit waarschijnlijk nog langer behouden blijft.” “Met deze nieuwe scanner kunnen we moleculaire beeldvorming daarnaast straks nog breder toepassen”, vult Lub-de Hooge aan. “Doordat je minder radioactiviteit hoeft te gebruiken, kun je denken aan niet-oncologische toepassing en toepassing bij jongere patiënten.”
Kleinere eiwitten verdwijnen via de renale route sneller uit het lichaam dan grotere stoffen, die via de lever en darmen het lichaam verlaten. “Voor kleinere fragmenten van monoklonale antilichamen, die wel nog het target herkennen, kun je daarom bijvoorbeeld het radionuclide Fluor-18 gebruiken, met een kortere halfwaardetijd”, vertelt Brouwers. “Dat is geen optie als je wilt onderzoeken hoe een volledig monoklonaal antilichaam zich in de patiënt verspreidt. Maar als het alleen gaat om receptorexpressie, dan is een klein stukje eiwit voldoende. Bijkomend voordeel is dat de stralingsbelasting van 18F-tracers lager is, waardoor je meer activiteit kunt toedienen. Dat komt de beeldvorming ten goede.”
Gedrag tracer in de patiënt
Behalve het preklinische kent ook het klinische onderzoek zijn uitdagingen. “Zeker in het begin, als je moet zoeken naar de juiste toediening en het optimale scanmoment”, vertelt Lub-de Hooge. “Maar het is ook heel leuk en spannend om voor het eerst te zien hoe een tracer zich in een patiënt gedraagt. De patiënt komt een keer of vier terug, waarbij we ook bloedmonsters afnemen om te kijken naar de kinetiek en dosimetrie.”
Vaak valt dit onderzoek onder een fase 1-studie met een nieuw middel. “We zijn afhankelijk van de planning van de radiofarmacie, de camera’s en de patiëntafdeling, en moeten ons houden aan regelgeving rond geneesmiddelen en radioactiviteit, bijvoorbeeld als we bloedmonsters willen nemen van een patiënt die radioactiviteit toegediend heeft gekregen.” Brouwers: “Verder moeten we de medewerkers instrueren om de scanprotocollen goed uit te voeren.”
De data-analyse ten slotte vraagt veel tijd en aandacht. Lub-de Hooge: “Je moet de data goed interpreteren en kwantificeren om uit de beelden te kunnen begrijpen wat er gebeurt.” “Het analyseren gebeurt nu nog grotendeels handmatig door een region of interest te tekenen op het beeldscherm”, vult Brouwers aan. “Dat is tijdrovend.”
Stand van zaken
De onderzoekers werken op dit moment samen met farmaceutische bedrijven aan een aantal nieuwe gelabelde geneesmiddelen in combinatie met een fase 1-studie. “Verder zijn we in de afrondende fase met een studie naar een antilichaam gericht tegen CD8-positieve T-cellen, waarbij we beeldvorming uitvoeren vóór en tijdens de behandeling met immuuncheckpointremmers”, vertelt Lub-de Hooge. “Er loopt ook onder meer onderzoek naar patiënten die behandeld worden met CAR-T-cellen.” Bij moleculaire beeldvorming ten behoeve van immunotherapie zijn er meerdere mogelijkheden, voegt Lub-de Hooge toe. “Monoklonale antilichamen of daarvan afgeleide eiwitten of peptiden kunnen aangrijpen op verschillende targets: de micro-omgeving van de tumor, de kankercellen zelf, en/of de immuuncellen van het eigen lichaam. Daarbij kan het gaan om T-cellen, maar ook om macrofagen of dendritische cellen.” Daarnaast komt er steeds meer interesse voor NK-cellen, waar nu ook immunotherapieën zich op richten. “Omdat immuuncellen veel dynamischer zijn dan tumorcellen, is het wel uitdagender om ze goed te volgen.”
Stap naar de kliniek
Op onderzoeksgebied volop ontwikkeling dus, maar hoe staat het met de stap naar de kliniek? “Die moet grotendeels nog gemaakt worden”, antwoordt Brouwers. “Om het klinisch nut voor de individuele patiënt te bewijzen, moeten we overgaan van kleine studies naar grotere multicenterstudies. Voor trastuzumab hebben we daarvoor al een begin gemaakt binnen de multicenter IMPACT-trial, in samenwerking met het Amsterdam UMC, Radboudumc en Erasmus MC. De 200 verzamelde trastuzumab-scans zitten in de analysefase. We hebben goede hoop dat we daarmee de waarde kunnen aantonen voor bepaalde subgroepen en vragen in het behandeltraject van patiënten met gemetastaseerde borstkanker.”
Eerder publiceerde dr. Frederike Bensch (UMCG) al een kleine studie, waarin werd onderzocht of een trastuzumab-PET-scan, die soms op verzoek van clinici bij klinische dilemma’s wordt uitgevoerd, leidt tot een verandering van het klinische beleid. “Deze scans bleken de verwijzende behandelaars inderdaad te ondersteunen bij de klinische besluitvorming ten aanzien van de in te stellen therapie. Maar we moeten hier nog meer zicht op krijgen door studies bij grote patiëntengroepen”, zegt Brouwers. “Daarvoor hebben we niet alleen een multidisciplinair team nodig, maar ook voldoende labeling- en scancapaciteit, en voldoende financiering.”
Dr. Diana de Veld, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
