Internist-oncoloog en onderzoeker dr. Marleen Kok van het Antoni van Leeuwenhoek ontving subsidie van KWF Kankerbestrijding om de mogelijkheden voor immunotherapie bij borstkanker te onderzoeken. Zo is enkele maanden geleden een klinische fase 2-studie, de zogenaamde TONIC-trial, van start gegaan voor patiënten met gemetastaseerde tripelnegatieve borstkanker.
Hoewel immunotherapie bij kanker volop in de belangstelling staat, horen we relatief weinig over deze behandeloptie in relatie tot borstkanker. Mogelijk komt dit doordat er bij borstkanker minder interactie is tussen de kankercellen en het afweersysteem. “Maar dit betekent niet dat er helemaal geen mogelijkheden zijn”, zegt Kok. “Borstkanker wordt nu ingedeeld in vier subgroepen, maar ik verwacht dat we in de toekomst nog meer subtypes kunnen onderscheiden, bijvoorbeeld op basis van bepaalde mutaties. We weten nu in ieder geval al dat bij één van die subgroepen, tripelnegatieve borstkanker, meer cellen waarneembaar zijn in de tumor die kunnen interacteren met het immuunsysteem. Een waardevolle bevinding, want dit type borstkanker dankt zijn naam aan het ontbreken van de drie receptoren die als aangrijpingspunt voor behandeling kunnen dienen, dus behandeling van dit type is problematisch, vooral bij gemetastaseerde ziekte. De enige optie is dan chemotherapie, maar de kankercellen worden vaak snel resistent en de kanker groeit dan heel snel. Tripelnegatieve borstkanker treft bij uitstek jonge vrouwen en vaak vrouwen die draagster zijn van een BRCA1-mutatie.”
Onderzoek
Kok zette een onderzoeksprogramma op om de mogelijkheden van immunotherapie bij tripelnegative borstkanker in kaart te brengen. “Bij een aantal melanoompatiënten zien we dat immunotherapie een jarenlange levensverlenging kan bieden”, zegt ze. “We willen achterhalen of er binnen de groep vrouwen met gemetastaseerde tripelnegatieve borstkanker patiënten zitten bij wie immunotherapie ook deze meerwaarde kan hebben. Het onderzoek is net van start gegaan en tot op heden zijn tien patiënten met nivolumab (anti-PD-1) behandeld. Het is dus nog te vroeg om uitspraken te doen over welke subgroep van patiënten meer baat heeft bij deze immunotherapie, maar we gaan bijvoorbeeld kijken of patiënten bij wie al immuuncellen aanwezig zijn in de tumor of patiënten bij wie een bepaalde hoeveelheid neoantigenen aanwezig is beter op nivolumab reageren. Om dit te achterhalen, werken we nauw samen met het laboratorium van prof. dr. Ton Schumacher, hoogleraar Immunologie hier in het AVL.”
Vijf groepen
Omdat borstkanker mogelijk minder immunogeen is, wordt de anti-PD-1 gecombineerd met een zogenoemde immuuninductiebehandeling. Preklinisch onderzoek heeft namelijk laten zien dat lagedosischemotherapie of -bestraling de antikankerimmuunrespons zou kunnen bevorderen. “Daarom wordt in onze klinische trial de anti-PD-1 gecombineerd met een korte voorbehandeling met lagedosischemotherapie of -radiotherapie”, zegt Kok. In eerste instantie worden vijftig patiënten geïncludeerd in het onderzoek, verdeeld in vijf groepen van tien die respectievelijk als volgt behandeld worden:
Voor en tijdens deze behandeling worden biopten genomen om een inschatting te kunnen maken van het effect van de gekozen immuuninductiebehandeling op de verschillende immuuncellen in de tumor. Dit onderzoeksdeel neemt naar verwachting anderhalf jaar in beslag. In aanmerking komen vrouwen met gemetastaseerde tripelnegatieve borstkanker die één lijn chemotherapie hebben gehad en daarvoor resistent zijn geworden.
Kok: “De bevindingen bij deze vijftig patiënten zullen ons een eerste indruk geven over hoe de lagedosischemotherapie of -bestraling de anti-kankerimmuunrespons kan beïnvloeden. In het vervolgonderzoek zullen we 34 vrouwen behandelen met de kansrijkste combinatie. Dit is hopelijk een goede manier om te leren hoe we immunotherapie voor deze patiëntengroep effectief kunnen toepassen. Als blijkt dat anti-PD-1 met een immuuninductiebehandeling inderdaad kan leiden tot een langdurige controle van de ziekte, volgt verder onderzoek in een fase 3-studie.”
Biomarker bepalen
Kok is zich bewust van het gegeven dat toepassing van nivolumab door de media-aandacht voor dure geneesmiddelen onder het vergrootglas ligt. “Voor het onderzoek levert de farmaceut ons het middel kosteloos”, vertelt ze. “Maar we realiseren ons dat gezien de kosten die uiteindelijk voor de toepassing zullen moeten worden betaald, het vinden van een biomarker op basis waarvan men de responskans voor de start kan inschatten cruciaal is. Dit onderstreept het belang van het nemen van die biopten. Hiermee hopen we snel tot die biomarker te kunnen komen, zodat we in de toekomst met grote zekerheid kunnen zeggen voor welke patiëntengroep binnen de tripelnegatieve kankers immunotherapie echt interessant is. Uit een recente publicatie in de Journal of Clinical Oncology bij een kleine groep van 27 patiënten met een PD-L1-positieve tumor weten we dat ongeveer 19% van de vrouwen met tripelnegatieve borstkanker baat heeft bij pembrolizumab.1 Net als nivolumab blokkeert dit PD-1 en omdat wij nivolumab combineren met een immuunresponsinductiebehandeling verwachten wij mogelijk op een wat hoger responspercentage uit te komen.”
Als dit slaagt, biedt het een behandeling voor vrouwen voor wie er nu geen andere behandelopties meer zijn, zegt Kok. “En er zijn ook al vervolginitiatieven”, vult ze aan. “Zo gaan we zelf ook de mogelijkheden voor immunotherapie bij hormoongevoelige borstkankersubtypes onderzoeken.”
Referentie
1. Nanda R, et al. J Clin Oncol 2016 May 2. pii: JCO648931. [Epub ahead of print]
Drs. Frank van Wijck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
