Intensievere chemotherapie heeft de overleving van jongvolwassenen met acute lymfatische leukemie (ALL) verbeterd, maar is toxisch voor patiënten ouder dan 60 jaar. Het toevoegen van rituximab aan de chemotherapeutische behandeling bleek effectief te zijn bij precursor-B-ALL zonder nadelige bijwerkingen te geven. Internist-hematoloog dr. Anita Rijneveld (Erasmus MC, Rotterdam) en haar collega’s willen in HOVON-studieverband onderzoeken of blinatumomab kan worden toegevoegd aan de eerstelijnsbehandeling van precursor-B-ALL-patiënten.
Volwassen patiënten met ALL krijgen sinds 2005 een intensievere behandeling met hogere doses chemotherapeutica, gebaseerd op de behandeling die kinderen krijgen. “Daarmee komen meer mensen in complete remissie (CR) en wordt deze remissie langer behouden, waardoor ook de overleving evident is verbeterd”, vertelt Anita Rijneveld. “Vooral bij mensen onder de 40 jaar. Daarboven durven we die intensieve behandeling niet zo goed te geven in verband met een toename in toxiciteit. Die mensen krijgen een wat mildere chemotherapie en hebben helaas een slechtere overleving.” Zij hebben een zesjaarsoverleving van ongeveer 25%, terwijl patiënten jonger dan 40 jaar een mediane overleving hebben van 65%.1 Mensen overlijden vooral doordat de ziekte terugkomt, maar ook door toxiciteit van de behandeling.
“Derhalve is een nieuwe aanpak nodig. We zoeken iets dat minder toxisch is en minstens zo effectief. Immuuntherapie is zeker bij ALL heel elegant. Dat komt doordat bij acute leukemie heel veel verschillende oppervlakteantigenen tot expressie worden gebracht. CD20 wordt bij ongeveer 60% van de patiënten tot expressie gebracht en CD19 bij meer dan 90%.”
De mediane overleving bij een recidief is minder dan 10%. “Daarom is het zo belangrijk om een recidief te voorkomen en dus de meest optimale behandeling in de eerste lijn te geven in plaats van pas bij het recidief van de ziekte. De huidige toxiciteit van de behandeling is echter al groot en dus is verdere ophoging van doses niet haalbaar. Van de patiënten ouder dan 40 jaar overlijdt 15% door de behandeling, niet door de ziekte zelf”, aldus Rijneveld.
Rituximab effectief
Rituximab, een monoklonaal antilichaam gericht tegen CD20, is eerder al in enkele kleinere studies aan de behandeling van patiënten met een precursor-B-ALL toegevoegd. Een recente, gerandomiseerde studie bij 209 precursor-B-ALL-patiënten liet zien dat toevoeging van rituximab aan chemotherapie de gebeurtenisvrije overleving significant verbeterde.2 “Dat is echt een doorbraak. Het is een middel dat we heel goed kennen van de behandeling van lymfomen, waar het heel effectief is. Het liet in deze studie een betere overleving op de langere termijn zien en daarnaast geen toename van bijwerkingen, met name geen toename van infecties.” Rituximab kan dus veilig worden toegevoegd aan de behandeling van volwassenen met een CD20-positieve precursor-B-ALL. Een off-labelindicatie is inmiddels aangevraagd en als die toegekend wordt, kan rituximab aan deze patiëntengroep gegeven worden. “We geven het nog niet buiten protocol, maar dat is wel de intentie op korte termijn”, meldt Rijneveld.
Andere werking blinatumomab
Anders dan rituximab is blinatumomab een nieuw bispecifiek monoklonaal antilichaam dat specifiek bindt aan CD19 op het oppervlak van B-cellen en aan CD3 op het oppervlak van T-cellen. Op die manier brengt blinatumomab T-cellen in de buurt van de leukemiecellen, die vervolgens de ALL-cellen doden. Rijneveld: “We hopen dat een combinatie van die twee middelen, samen met chemotherapie, veel effectiever is dan de huidige behandeling, zonder dat de toxiciteit toeneemt.” De nieuwe prospectieve, niet-gerandomiseerde fase 2-studie, HOVON 146 die naar verwachting in het vierde kwartaal van 2017 van start zal gaan, combineert beide middelen in de eerste lijn (zie Figuur 1).
Met blinatumomab zijn al meerdere studies verricht bij patiënten met een recidief of een refractair precursor-B-ALL. In die situaties was het middel zeer effectief: 43% van de patiënten bereikte een CR, terwijl met de standaard re-inductiebehandeling bij 20-30% van de patiënten een CR wordt bereikt. “Het nadeel is dat de respons maar van korte duur is als er geen consolidatiebehandeling met allogene stamceltransplantatie wordt gegeven”, aldus Rijneveld. “Daarom willen wij het niet in de recidiefsetting, maar juist in de eerste lijn toevoegen om zo een recidief van de ziekte te voorkomen.”
HOVON 146-studie
De HOVON 146-studie zal patiënten includeren in de leeftijd van 18-70 jaar met CD19-positieve precursor-B-ALL, die nog geen behandeling hebben gekregen. Blinatumomab wordt op drie momenten toegevoegd aan het bestaande behandelschema: in de prefase (continue infusie gedurende twee weken), na de eerste consolidatie en nog een keer na de intensificatiekuren (beide gedurende vier weken). In totaal duurt de behandeling een jaar, gevolgd door twee jaar onderhoudsbehandeling of een allogene stamceltransplantatie, onder andere afhankelijk van de risicogroep en de beschikbaarheid van een donor. Vanwege de korte halfwaardetijd krijgen de patiënten blinatumomab in een continu infuus gedurende vier weken. “Dit kan gelukkig via een pomp ook in de thuissituatie gegeven worden, waardoor een patiënt niet weken in het ziekenhuis hoeft te verblijven”, vertelt Rijneveld.
De primaire uitkomstmaat van de studie is het bereiken van afwezigheid van minimale-restziekte (MRD) na de eerste consolidatiekuur inclusief de tweede kuur blinatumomab. De patiënten hebben dan twee kuren blinatumomab en twee kuren chemotherapie gekregen. Patiënten die ook CD20-positief zijn krijgen tevens rituximab, maar pas na deze eerste consolidatiekuur zodat het niet interfereert met de primaire uitkomstmaat.
Toxiciteit
Rijneveld heeft al diverse patiënten behandeld met blinatumomab. “Het belangrijkste waar je je bewust van moet zijn is het cytokinereleasesyndroom (CRS). Blinatumomab activeert T-cellen wat leidt tot cytokineafgifte wat aanleiding kan geven tot dit CRS. CRS kenmerkt zich door onder andere koorts, kortademigheid en orgaanproblemen en het kan zelfs leiden tot een tijdelijke IC-opname ter ondersteuning. Door de korte halfwaardetijd en de goede respons op steroïden is de patiënt met dit CRS door het tijdelijk staken van de infusie van blinatumomab vaak snel hersteld. Daarnaast kan dit middel neurologische toxiciteit geven. Dat zie je ook bij andere T-celgemedieerde behandelingen, waaronder CAR (chimereantigeenreceptoren)-T-celtherapie. Het gaat dan met name om convulsies en encefalopathie. Om dit soort bijwerkingen te beperken, geven we in de prefase eerst vijf dagen alleen prednison, om het aantal leukemiecellen te verminderen, en dan pas blinatumomab, de eerste vijf dagen wederom gecombineerd met prednison.”
Bij levensbedreigende toxiciteit dient het middel gestaakt te worden totdat een acceptabele graad van toxiciteit is bereikt, waarna weer gestart wordt met een lagere dosis, die opgehoogd wordt tot de normale dosis. “Dat doen we omdat deze bijwerkingen niet aan het middel zelf maar zeer waarschijnlijk aan de interactie met de leukemiecel gerelateerd zijn”, legt Rijneveld uit.
Blinatumomab in de kliniek
Blinatumomab is in Nederland geregistreerd voor gebruik bij patiënten met recidief of refractaire Philadelphia-chromosoom-negatieve precursor-B-ALL. Volgens de huidige ALL-richtlijn krijgen patiënten met een recidief precursor-ALL eerst de gebruikelijke chemotherapie met hogedosiscytarabine. Patiënten die responsief zijn, krijgen vervolgens blinatumomab en aansluitend een allogene stamceltransplantatie, afhankelijk van de geschiktheid van de patiënt en beschikbaarheid van een donor. Patiënten die geen respons hebben op hoge dosis cytarabine, krijgen vervolgens als re-inductiebehandeling monotherapie blinatumomab.
Rijneveld denkt dat blinatumomab in de toekomst ook toegepast zou kunnen worden bij patiënten die na de eerstelijnsbehandeling nog MRD-positief zijn. “In een eerdere studie met blinatumomab bij precursor-B-ALL-patiënten die na de eerste lijn nog MRD-positief waren, werd 80% MRD-negatief en zij hadden een significant betere overleving.3 Maar eerst zullen we de resultaten van de komende HOVON 146-studie afwachten om te zien of toevoegen van blinatumomab upfront tijdens de eerstelijnsbehandeling van nut is voor een betere overleving.”
Referenties
1. Dinmohamed AG, et al. Leukemia 2016;30:310-7.
2. Maury S, et al. N Engl J Med 2016;375:1044-53.
3 Topp MS, et al. J Clin Oncol 2011;29:2493-8.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2017 vol 1 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
