Patiënten met consensus molecular subtype 4-dikkedarmkanker hebben een slechtere prognose dan patiënten met een van de andere drie subtypen. Een zeer groot deel van deze mesenchymale tumoren brengt het FAP-eiwit tot expressie. Dit bleek een uniek aangrijpingspunt voor twee projecten. Deze projecten, de DISCO-FAPI- en de FoCus-studie, zijn beide gehonoreerd met een subsidie van KWF Kankerbestrijding. Twee zeer veelbelovende en mogelijk practice changing initiatieven, volgens prof. dr. Onno Kranenburg (moleculair bioloog, UMC Utrecht en hoofdonderzoeker van de DISCO-FAPI-studie) en dr. Sjoerd Elias (klinisch epidemioloog, UMC Utrecht en hoofdonderzoeker van de FoCus-studie).
“Het is zo’n tof traject geweest”, vertelt Sjoerd Elias over de jarenlange samenwerking met Onno Kranenburg die leidde tot het opzetten van de DISCO-FAPI- en FoCus-studies. “We kunnen op basis van ons voorwerk nu echt iets unieks doen om de prognose voor patiënten met consensus molecular subtype 4 (CMS4)-dikkedarmkanker in de toekomst hopelijk te verbeteren.”
Beide onderzoeken hebben daarnaast een sterk multidisciplinair karakter. “Een goede samenwerking is onontbeerlijk gebleken; de bijdrage van nucleair geneeskundige prof. dr. Marnix Lam (UMC Utrecht) was bijvoorbeeld essentieel om tot deze projecten voor CMS4-dikkedarmkanker te komen.”
Slechtere prognose
Dikkedarmkanker bestaat uit vier moleculaire subtypen, gebaseerd op patronen van actieve en inactieve genen.1 Patiënten met CMS4-dikkedarmkanker hebben over het algemeen een slechtere prognose en reageren ook slechter op de standaardbehandeling dan patiënten met een van de andere subtypen, leggen Kranenburg en Elias uit.1 “De kans op uitzaaiingen is ook aanzienlijk hoger bij een primaire CMS4-tumor”, zegt Kranenburg. Dit subtype van mesenchymale tumoren met een hoge mate van tumorstroma en veel fibroblasten komt voor bij ongeveer 25% van de patiënten met nog niet gemetastaseerde dikkedarmkanker en bij ongeveer 40% van de patiënten bij wie de ziekte verder gevorderd is. Zo goed als 100% van de peritoneale metastasen bij dikkedarmkanker is CMS4.1,2
Diagnostische uitdaging
Om te bepalen van welk subtype sprake is, wordt een panel van 273 genen gebruikt. Deze bepaling dient gedaan te worden op tumorweefsel. “CMS4-tumoren zijn echter zeer heterogeen”, zegt Elias. “In een primaire tumor kunnen zowel CMS4-positieve als -negatieve regio’s aanwezig zijn.”3 Daarnaast kan de CMS4-status verschillen tussen de primaire tumor en metastasen binnen een patiënt (onder andere als gevolg van neoadjuvante chemotherapie), maar ook tussen verschillende regio’s binnen een laesie.4,5 “Dit is een enorme diagnostische uitdaging.”
Moleculaire beeldvorming kan hierbij uitkomst bieden.6 “In eerste instantie focusten we ons op de platelet-derived growth factor (PDGF)-receptor. Uiteindelijk bleek de gebruikte tracer voor de beeldvorming onvoldoende te werken”, vertelt Kranenburg. Uit eerdere analyses bleek daarnaast dat het fibroblast-activation protein (FAP) in hoge mate tot expressie komt in CMS4-tumoren.4 “Al jaren geleden zijn er specifieke FAP-inhibitors (FAPI) ontwikkeld voor de behandeling van kanker. De resultaten hiervan waren echter teleurstellend. Maar de bindingseigenschappen van deze FAPI aan FAP bleken wel interessant, met name voor moleculaire beeldvorming van het hele lichaam. Door de FAPI radioactief te labelen bleek het mogelijk tumoren met FAP-expressie goed in beeld te brengen met PET, met een hoog contrast, weinig achtergrondruis en geen opname in de hersenen.”7 Deze bevindingen leidden tot de projectaanvragen voor de DISCO-FAPI- en de FoCus-studie.
DISCO-FAPI-studie
De DISCO-FAPI-studie kijkt specifiek naar peritoneale metastasen bij darmkanker. De enige in potentie curatieve behandeling hierbij is chirurgie. Kranenburg: “Een van de grote problemen van deze uitzaaiingen in de buikholte is dat ze slecht zichtbaar zijn met conventionele beeldvormingstechnieken, zoals CT- of FDG-PET-scans. Daardoor is vaak niet goed duidelijk of een patiënt operabel is of niet. Van de gestarte operaties moet tot wel 40% dan toch afgebroken worden, omdat de ziektelast hoger bleek dan vooraf te zien was op de scan.”
Kenmerkend voor de peritoneale metastasen is echter een uniform hoge expressie van FAP.4 “Ideaal voor beeldvorming met FAPI-PET”, zegt Kranenburg. Het doel van het DISCO-FAPI-project is dan ook om op basis van de FAPI-PET een kwantitatieve maat te ontwikkelen voor de uitgebreidheid van peritoneale ziekte: de belangrijkste maat om te bepalen of een patiënt operabel is of niet. De DISCO-FAPI zal onderdeel vormen van de al lopende DISCO-studie (opgezet door dr. Max Layahe, radioloog in het Antoni van Leeuwenhoek en mede-hoofdonderzoeker van de DISCO-FAPI-studie) naar diffusiegewogen MRI bij darmkankerpatiënten met peritoneale metastasen.8 Het amendement voor de DISCO-FAPI-studie ligt op dit moment ter beoordeling bij de medisch-ethische toetsingscommissie.
FoCus-studie
“In de FoCus-studie hebben we een andere uitdaging”, zegt Elias. “In deze studie willen we met FAPI-PET bij 45 darmkankerpatiënten die geopereerd worden voor verwijdering van levermetastasen evalueren of deze techniek in staat is om het CMS4-subtype te detecteren. We weten dat ongeveer 40% van de levermetastasen bij dikkedarmkanker CMS4 is. We gaan het resectiemateriaal dan ook uitgebreid testen om te bepalen of er sprake is van CMS4-positieve tumoren. Hiervoor gebruiken we het eerder genoemde panel van 273 genen. Vervolgens willen we deze laboratoriumresultaten relateren aan beeldvorming met FAPI-PET. We hopen hiermee te kunnen bewijzen dat FAPI-PET als diagnostische tool goed in staat is de mate van aanwezigheid van CMS4 vast te stellen bij patiënten met dikkedarmkanker en levermetastasen.”
Theranostics
Zowel Kranenburg als Elias is erg enthousiast over de mogelijkheden van beeldvorming met FAPI-PET. De techniek biedt verschillende nieuwe mogelijkheden, illustreren zij. “We weten inmiddels dat patiënten met CMS4-dikkedarmkanker gevoeliger lijken voor een behandeling met irinotecan.2 Als FAPI-PET een goed diagnosticum blijkt voor CMS4-dikkedarmkanker, kan bijvoorbeeld onderzocht worden of irinotecan een eerstelijnsbehandeloptie is voor deze patiënten.”
En de meerwaarde van FAPI-PET geldt volgens Elias “uitdrukkelijk niet alleen voor dikkedarmkanker”. Bij andere stromarijke tumoren, zoals alvleesklierkanker, kan FAPI-PET van meerwaarde zijn, maar ook buiten de oncologie, bij fibrotische aandoeningen. “De techniek is zeer breed inzetbaar in de kliniek daar waar de standaarddiagnostiek op dit moment nog tekortschiet.”
Een ander mooi vooruitzicht is dat het radioactieve label van de FAPI-tracer bij gebleken CMS4-positiviteit vervangen kan worden door een harde straler als yttrium of lutetium (theranostics).9
Terug naar de FoCus- en DISCO-FAPI-studies. Volgens Elias is de FoCus-studie een proof-of-concept, dat - afhankelijk van de bevindingen - vervolgstudies nodig zal hebben. “Dit maakt dat de FAPI-PET als diagnosticum bij dikkedarmkanker met levermetastasen een langer traject nodig zal hebben eer die mogelijk toepasbaar is in de praktijk.” Maar voor de DISCO-FAPI kan het sneller gaan. “Bij de negen patiënten die we tot nu toe gescand hebben met FAPI-PET zien we al laesies die op MRI- en CT-scans niet zichtbaar waren. Als we binnen dit project een kwantitatieve maat op kunnen stellen voor peritoneale metastasen, zal dit het veld echt gaan veranderen”, aldus Kranenburg.
Referenties
1. Guinney J, et al. Nat Med 2015;21:1350-6.
2. Ten Hoorn S, et al. J Natl Cancer Inst 2022;114:503-16.
3. Ubink I, et al. J Natl Cancer Inst 2017;109(8).
4. Strating E, et al. Br J Cancer 2022;127:145-55.
5. Trumpi K, et al. Oncogenesis 2017;6:e357.
6. Strating E, et al. PET Clin 2023. doi: 10.1016/j.cpet.2023.02.003. Online ahead of print.
7. Kratochwil C, et al. J Nucl Med 2019;60:801-5.
8. Engbersen MP, et al. BMC Cancer 2021;21:464.
9. Mori Y, et al. PET Clin 2023. doi: 10.1016/j.cpet.2023.02.007. Online ahead of print.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2023 vol 14 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
