Immunotherapie met autologe tumorinfiltrerende lymfocyten kan leiden tot aanzienlijke responsen bij patiënten met een gevorderd melanoom. Sinds kort bestaat er bij het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam, als gevolg van een voorwaardelijke toelating tot het basispakket, de unieke mogelijkheid om melanoompatiënten in studieverband met deze lymfocyten te behandelen. Helaas valt volgens studieleider internist-oncoloog prof. dr. John Haanen het aantal doorverwezen patiënten voorlopig tegen.
De infusie van tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL) is een gepersonaliseerde behandeling bij patiënten met een uitgezaaid melanoom.1 Oorspronkelijk werd deze behandeling ontwikkeld door de onderzoeksgroep van prof. dr. Steven Rosenberg van het National Cancer Institute (Bethesda, Verenigde Staten). Na jarenlang onderzoek was deze groep in staat om de metastase-infiltrerende T-cellen van melanoompatiënten in het laboratorium tot grote aantallen op te kweken en aan de patiënten terug te geven. Uit een baanbrekende studie met de eerste zestien melanoompatiënten bleek bovendien dat deze behandeling kan leiden tot indrukwekkende responsen.2
“Omdat het hier zeker geen triviale behandeling betreft, heb ik in 2008 het laboratorium van Rosenberg bezocht om het hele proces van dichtbij te bekijken. Op basis van dit bezoek concludeerden wij in het Antoni van Leeuwenhoek (AVL) dat de behandeling zo veelbelovend was dat we die de melanoompatiënten in Nederland niet wilden onthouden. Hierop besloot het AVL om te investeren in de bouw van een aantal cleanrooms teneinde het steriel kweken van de TIL mogelijk te maken. Vervolgens hebben wij toen, uiteraard met toestemming van de medisch-ethische commissie, de eerste tien melanoompatiënten behandeld. Van hen hadden drie patiënten een partiële respons en twee patiënten een complete respons. Deze laatste twee zijn nu al een aantal jaren ziektevrij.
Op basis van deze positieve resultaten en die van studies in de Verenigde Staten, Denemarken en Israël, waarin in totaal meer dan 500 patiënten zijn behandeld, kwamen wij tot de conclusie dat de behandeling aan veel meer patiënten gegeven zou moeten worden. Omdat hiervoor geen registratie bestond, hebben wij een gerandomiseerde studie opgezet”, aldus John Haanen, medisch clusterhoofd van de afdeling Medisch Oncologie, AVL te Amsterdam.
Basispakket
Teneinde een gerandomiseerde studie met TIL uit te voeren, ontwikkelde Haanen samen met collega’s van het AVL en de universiteiten van Kopenhagen en Manchester een klinisch protocol en harmoniseerden zij het productieproces. Haanen: “Het vinden van financiering was echter een uitdaging. Zo stelde KWF Kankerbestrijding in beginsel geen geld beschikbaar omdat de studie onvoldoende vernieuwend was. In latere instantie investeerden zij wel in de studie zodat wij er in ieder geval mee konden starten. Daarnaast dienden wij bij de Nederlandse organisatie voor gezondheidsonderzoek en zorginnovatie (ZonMw) en het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) een aanvraag in voor financiering via een voorwaardelijke toelating (VT) tot het basispakket van de Zorgverzekeringswet. Hoewel deze aanvraag in eerste instantie werd afgewezen omdat de minister over onvoldoende middelen beschikte, werd de financiering in 2014 toegekend en konden wij in 2015 met de studie beginnen.”
Gerandomiseerde studie
Om de effectiviteit en veiligheid van de behandeling met TIL te onderzoeken zullen in de fase 3-studie van Haanen en collega’s 168 patiënten met gevorderd melanoom 1:1 gerandomiseerd worden naar een eenmalige infusie met TIL of behandeling met ipilimumab, één van de huidige standaardbehandelingen. Om voldoende ruimte voor de TIL te maken worden de patiënten een week voor de infusie behandeld met chemotherapie bestaande uit fludarabine en een hoge dosis cyclofosfamide. “Wegens de snelle ontwikkelingen bij de behandeling van het gevorderd melanoom en de registratie van een aantal nieuwe middelen als eerstelijnsbehandeling, waaronder anti-PD-1-antilichamen, besloten wij om zowel patiënten in de eerste als in de tweede lijn te behandelen.
De primaire uitkomstmaat van de studie is de progressievrije overleving zes maanden na de start van de behandeling. Hierdoor kunnen wij met een relatief klein aantal patiënten en binnen een korte periode de twee behandelingen met elkaar vergelijken. Wel is het, in verband met de isolatie van een toereikend aantal TIL, van belang dat de metastases minimaal een diameter van 2-3 cm hebben. Na isolatie worden de TIL dan binnen 4-5 weken in aanwezigheid van interleukine 2 (IL-2) geëxpandeerd en ná vrijgave door de apotheker aan de patiënt teruggegeven. Meestal gaat het dan om 1-20×1010 TIL. Tot nu toe is het slechts twee keer voorgekomen dat het in eerste instantie niet lukte om TIL uit de metastase te kweken, zodat wij een tweede uitzaaiing moesten verwijderen om TIL te kunnen kweken. Ten slotte krijgen de patiënten nog gemiddeld vijf doses IL-2 om TIL in vivo te stimuleren”, aldus Haanen.
Doorverwijzing teleurstellend
Sinds de start van de studie, in oktober 2015, behandelden Haanen en collega’s in Denemarken veertien melanoompatiënten met TIL en veertien met ipilimumab (met twee patiënten die nog wachten op TIL of randomisatie). Volgens Haanen is dat teleurstellend weinig voor een inclusieperiode van anderhalf jaar. Het doel om 84 patiënten in elke arm te behandelen lijkt dan ook nog ver weg te liggen. “Gelukkig zijn wij een groot melanoomcentrum en daardoor in staat om een aanzienlijk aantal eigen patiënten te includeren. Omdat dit echter nog steeds ontoereikend is om het gewenste aantal patiënten in de studie te bereiken, zijn wij voor een aanzienlijk deel afhankelijk van patiënten die door andere centra worden doorverwezen. Tot nu toe werden slechts vier patiënten doorverwezen, een teleurstellend aantal. Zeker als je bedenkt dat we door de Dutch Melanoma Treatment Registry weten dat er in Nederland ongeveer 900 patiënten met een uitgezaaid melanoom zijn.
Mogelijk zijn artsen onvoldoende op de hoogte van de studie, bang om patiënten aan het AVL te ‘verliezen’ of denken zij bijvoorbeeld dat de TIL-infusie te toxisch is. Dat zou erg jammer zijn, omdat wij als beroepsgroep met deze studie de mogelijkheid krijgen om een uniek, door de overheid betaald onderzoek uit te voeren. Bovendien bestaat de kans dat de minister besluit om het VT-programma te stoppen wegens onvoldoende vooruitgang. Dat zou echt doodzonde zijn omdat dit programma de mogelijkheid biedt om de waarde van een moeilijk te financieren behandeling te onderzoeken. Ik denk dat elke melanoombehandelaar zich daarvan meer bewust moet zijn en heb dan ook besloten om in september een groot aantal melanoomcentra te bezoeken om nog eens uit te leggen wat TIL zijn en wat het belang van deze studie is. Daarnaast hebben wij onder andere folders ontwikkeld om ook de patiënten en patiëntenvereniging over de TIL-studie te informeren in de hoop hen daarmee te motiveren om aan de studie mee te doen”, aldus Haanen.
Referenties
1. Geukes Foppen MH, et al. Mol Oncol 2015;9:1918-35.
2. Dudley ME, et al. Science 2002;298:850-4.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
