De PD-1-remmer dostarlimab leidde tot een klinisch complete respons bij alle veertien tot nu toe behandelde patiënten met mismatch-repair-deficiënt, lokaal gevorderd rectumcarcinoom. Deze resultaten, gepresenteerd door dr. Andrea Cercek (New York, Verenigde Staten), wekten veel belangstelling tijdens de 2022 ASCO Annual Meeting en wijzen op de mogelijke impact van het verschuiven van precisiegeneeskunde naar een vroeg ziektestadium.
Voor patiënten met lokaal gevorderd rectumcarcinoom bestaat de standaardbehandeling uit neoadjuvante chemotherapie en bestraling, gevolgd door chirurgische resectie. Dit resulteert vaak in genezing, maar met name de bestraling en chirurgie kunnen nadelige effecten hebben, zoals incontinentie, impotentie, infertiliteit en een permanente stoma. Ongeveer 5-10% van alle lokaal gevorderde rectumcarcinomen zijn mismatch-repair (MMR)-deficiënt. Deze tumoren zijn vaak relatief ongevoelig voor chemotherapie. Bij MMR-deficiënt, gemetastaseerd colorectaal carcinoom is checkpointremming zeer efficiënt. Tijdens de 2022 ASCO Annual Meeting presenteerde Andrea Cercek de resultaten van een fase 2-studie met PD-1-remming bij MMR-deficiënt, lokaal gevorderd rectumcarcinoom.1
De patiënten werden zes maanden lang behandeld met de PD-1-remmer dostarlimab (500 mg intraveneus elke drie weken). Bij een complete respons bestond de optie om chemoradiatie en chirurgie weg te laten. De co-primaire uitkomstmaten waren het objectieve responspercentage (ORR) van PD-1-remming met of zonder chemoradiatie, en de pathologisch complete respons (pCR) of klinisch complete respons (cCR) twaalf maanden na PD-1-remming met of zonder chemoradiatie.
100% respons
Tot nu toe werden achttien patiënten geïncludeerd. De meesten hadden stadium T3- of T4-tumoren en positieve lymfeklieren, waarvoor naar verwachting chirurgische resectie noodzakelijk zou zijn. “Veertien patiënten hebben de behandeling van zes maanden voltooid, en allemaal vertoonden ze een klinisch complete respons. Niemand hoefde bestraald of geopereerd te worden”, meldde Cercek. De meesten bereikten cCR na zes maanden, enkelen al na drie maanden. De mediane follow-up was 6,8 maanden, met een ruime spreiding (0,7-23,8 maanden). Alle patiënten hebben nog steeds een cCR, waarvan één al bijna 24 maanden. De vier patiënten die de behandeling nog niet voltooid hebben, vertonen ook allemaal een respons. Er werden geen bijwerkingen van graad 3-4 gezien.
“Een langere follow-up is zeker nodig om de duurzaamheid van deze behandeling vast te stellen”, aldus Cercek. “Deze data bieden een kader voor immuno-ablatieve therapieën. Het belicht de klinische impact van biomarkergestuurde therapie, ofwel het verschuiven van precisiegeneeskunde naar een vroeg stadium van de ziekte. De tumoragnostische indicatie van MMR-deficiëntie op zich heeft de potentie om de noodzaak van chemotherapie, bestraling en chirurgie te elimineren in 3-4% van alle kankers.”
De resultaten van deze studie werden gelijktijdig met de ASCO Annual Meeting gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.2
Referenties
1. Cercek A, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17): abstr LBA5.
2. Cercek A, et al. N Engl J Med 2022;386:2363-76.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Miriam Koopman, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Tijdens de 2022 ASCO Annual Meeting werden de resultaten besproken van verschillende belangrijke studies naar de behandeling van colorectaal carcinoom (CRC). Bijvoorbeeld van een fase 2-studie naar de uitkomst van de PD-1-remmer dostarlimab bij patiënten met een mismatch-repair (MMR)-deficiënt, lokaal gevorderd rectumcarcinoom. De resultaten lieten zien dat de behandeling bij alle veertien tot nu toe behandelde patiënten geassocieerd was met een complete respons.1 Een zeer indrukwekkend resultaat en het zoveelste bewijs dat immunotherapie bij MMR-deficiëntie geassocieerd is met een goede uitkomst. Ik hoop dan ook dat er in Nederland snel een vergelijkbare studie wordt opgezet, zodat ook Nederlandse patiënten met MMR-deficiënt, lokaal gevorderd rectumcarcinoom toegang hebben tot deze immunotherapie. Wel is er maar van vier patiënten een langdurige follow-up beschikbaar en is de mediane follow-up slechts zes maanden. Van deze zeer veelbelovende behandeling zijn dus eerst meer resultaten met een langere follow-up nodig voordat een definitieve conclusie getrokken kan worden.
Verder onderzocht men in de driearmige fase 2-STAR-TREC-studie bij patiënten met een vroeg-stadium rectumcarcinoom of het mogelijk is om met (chemo-)radiotherapie orgaansparend te behandelen. Hiervoor werden de patiënten 1:1:1 gerandomiseerd naar mesorectale radiotherapie, mesorectale chemo-radiotherapie of totale mesorectale excisie (TME). De voorlopige resultaten met een korte follow-up lieten zien dat orgaanbehoud mogelijk was bij 60% van de patiënten die met radiotherapie met of zonder chemotherapie behandeld werden.2 Ik verwacht dat deze resultaten samen met die van andere recente studies op termijn kunnen leiden tot de definitie van een patiëntengroep bij wie TME niet nodig is.
Ook was er tijdens de 2022 ASCO Annual Meeting aandacht voor de resultaten van de CAIRO5-studie, waaraan veel Nederlandse centra een bijdrage leverden. In deze fase 3-studie werden patiënten met niet-resectabele, rechtszijdige primaire en/of RAS/BRAFV600E-gemuteerde colorectale levermetastasen (CRLM’s) gerandomiseerd tussen FOLFOX of FOLFIRI plus bevacizumab dan wel FOLFOXIRI plus bevacizumab. Patiënten met niet-resectabele, linkszijdige en RAS/BRAF V600E-wildtype tumoren werden gerandomiseerd tussen FOLFOX of FOLFIRI plus bevacizumab dan wel FOLFOX of FOLFIRI plus panitumumab. De huidige presentatie betrof de patiënten met rechtszijdige en/of RAS/BRAF V600E-gemuteerde tumoren. Uit de resultaten bleek dat het bij de patiënten behandeld met FOLFOXIRI plus bevacizumab vergeleken met FOLFOX of FOLFIRI plus bevacizumab significant vaker mogelijk was om een succesvolle resectie uit te voeren.3 Daarnaast was bij deze patiënten de progressievrije overleving (PFS), de primaire uitkomstmaat, significant beter. We zien opnieuw dat FOLFOXIRI plus bevacizumab bij zowel patiënten die met chirurgie werden behandeld als bij patiënten bij wie dit niet gebeurde geassocieerd is met een betere PFS, en bij jonge, fitte patiënten met een maximale behandelwens de behandeling van voorkeur is. Verder verbetert de selectie van patiënten die in aanmerking komen voor een lokale behandeling van levermetastasen door de beoordeling van de CT-scans door een expertpanel, bestaande uit abdominaal radiologen en leverchirurgen. Ik hoop dat dit resultaat ertoe leidt dat vergelijkbare beoordelingsprocessen in Nederland ingebed zullen worden in de dagelijkse praktijk, met de daarbij behorende vergoeding.
In de PARADIGM-studie onderzocht men de uitkomst van chemotherapie (mFOLFOX6) in combinatie met panitumumab of bevacizumab bij patiënten met een RAS-wildtype en linkszijdig, gemetastaseerd CRC (mCRC). Uit de gepresenteerde resultaten bleek dat panitumumab plus chemotherapie geassocieerd was met een significant langere algehele overleving van mediaan bijna vier maanden.4 Er werd echter geen verschil gezien in de PFS in beide studiearmen. Dit zou te maken kunnen hebben met de significant diepere responsen in de panitumumabarm of met het feit dat slechts een beperkt deel (iets meer dan de helft) van de patiënten die progressieve ziekte hadden na bevacizumab plus chemotherapie in een latere lijn alsnog met een EGFR-remmer behandeld werden. Deze resultaten ondersteunen het advies dat iedere patiënt met een linkszijdige RAS/BRAF-wildtype tumor op enig moment in het behandeltraject anti-EGFR-therapie moet krijgen, dus geef het ofwel in de eerste lijn en dan bevacizumab in de tweede lijn conform de richtlijn, ofwel in de tweede lijn.
In de fase 2-IMPROVE-studie werd de uitkomst van continue versus intermitterende eerstelijnsbehandeling met panitumumab plus FOLFIRI vergeleken bij patiënten met mCRC. Intermitterende behandeling bleek een heel interessant en klinisch relevant concept dat in deze studie geassocieerd was met betere uitkomsten, waaronder minder bijwerkingen, dan de continue behandeling.5 Een prachtig voorbeeld van een concept dat we nu al laagdrempelig in de dagelijkse praktijk kunnen toepassen bij patiënten die last hebben van deze behandeling.
Referenties
1. Cercek A, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17): abstr LBA5.
2. Bach SP, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 3502.
3. Punt CJA, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17): abstr LBA3506.
4. Yoshino T, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17): abstr LBA1.
5. Avallone A, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 3503.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Miriam Koopman naast bovenstaande studies onder andere ook resultaten van de DYNAMIC-studie, waarin men de uitkomst onderzocht van ctDNA-gestuurde adjuvante behandeling bij coloncarcinoom, en de OPTICAL-studie naar perioperatieve chemotherapie bij patiënten met lokaal gevorderd coloncarcinoom. Daarnaast aandacht voor de SYNCHRONOUS-studie, waarin men de waarde onderzocht van resectie van de primaire tumor bij patiënten met mCRC. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts