Het succes van de behandeling van multipel myeloom neemt (mede) toe door het gebruik van triplettherapie. Minimal residual disease is daarbij niet alleen een goede indicator voor de sterkte van de respons op de behandeling, maar ook een predictieve factor voor de duur van de respons, blijkt uit enkele voordrachten tijdens de ASH Annual Meeting 2016 (San Diego, 2-6 december jl.).
Diverse studies hebben een verband aangetoond tussen minimal residual disease (MRD) en de overleving van patiënten met multipel myeloom (MM).1 Eerder al toonden dr. Roger Owen (Leeds, Verenigd Koninkrijk) en collega’s aan dat de mate van MRD, gemeten met flowcytometrie, voorspellende waarde heeft voor de overleving: iedere daling van de hoeveelheid afwijkende cellen met een factor 10 voorspelt gemiddeld één jaar extra overleving.2 “Die bevinding deden we op basis van een analyse van de gegevens van 397 MM-patiënten in de Medical Research Council Myeloma IX-studie, die na de inductiebehandeling een autologe stamceltransplantatie hadden ondergaan”, vertelde Owen. “Over de voorspellende waarde van MRD bij patiënten die niet in aanmerking komen voor stamceltransplantatie is echter veel minder bekend. Daarom analyseerden we nu data van dit type MM-patiënten.” Hiervoor maakte Owen gebruik van de NCRI Myeloma XI-studie, een studie waarin patiënten zijn gerandomiseerd naar inductietherapie met een thalidomidebevattend triplet (CTDa) of een lenalidomidebevattend triplet (RCDa). De MRD-meting vond plaats aan het einde van de inductietherapie.3 Patiënten die een respons vertoonden (n=297), werden vervolgens gerandomiseerd naar onderhoudstherapie met lenalidomide (monotherapie) of geen onderhoudstherapie.
Tijdens ASH 2016 presenteerde Owen de resultaten van de analyse. Deze toont aan dat het type inductietherapie niet van invloed is op het percentage patiënten dat na de inductie ‘MRD-negatief’ is, dat wil zeggen dat er minder dan één afwijkende cel aanwezig is per 10.000 gezonde cellen. Het percentage MRD-negatieve patiënten na inductie bedroeg respectievelijk 10,8% en 16,0% (p=0,24) bij de met CTDa en RCDa behandelde patiënten.
Owen: “Het bereiken van MRD-negativiteit blijkt bij alle patiënten een belangrijke voorspeller voor de duur van de progressievrij overleving. De mediane progressievrije overleving voor patiënten met MRD-negativiteit is 34 maanden versus 18 maanden voor patiënten zonder MRD-negativiteit (p<0,0001; HR 0,44; 95% BI 0,29-0,67).” Zoals eerder aangetoond is bij de patiënten die een stamceltransplantatie ondergingen, geldt ook nu dat hoe dieper de respons op de inductietherapie, des te langer de mediane progressievrije overleving. Deze daalde namelijk van 34 maanden via 26, 16, 14 naar 9 maanden voor iedere toename van het percentage afwijkende cellen met een factor 10. “Dit betekent dat het bepalen van MRD ook bij deze patiënten een zinvolle uitkomstmaat is, zowel in studies als in de dagelijkse klinische praktijk”, concludeerde Owen.
Nieuw tijdperk voor recidiverend/refractair MM
Dr. Hervé Avet-Loiseau (Toulouse, Frankrijk) en collega’s onderzochten op hun beurt de voorspellende waarde van MRD bij patiënten met recidiverend/refractair MM (RRMM).6 Hiervoor maakten zij gebruik van de gegevens van twee fase 3-studies, te weten CASTOR en POLLUX. Beide studies onderzochten bij patiënten met RRMM het effect van het toevoegen van daratumumab aan een behandeling met lenalidomide/dexamethason respectievelijk bortezomib/dexamethason. Zowel CASTOR als POLLUX laat zien dat de progressievrije overleving van de patiënten toeneemt door het uitbreiden van de medicatie met daratumumab.4,5
Avet-Loiseau: “Het toevoegen van daratumumab leidt bovendien tot een onverwacht hoog percentage patiënten met MRD-negativiteit, in dit geval minder dan één afwijkende cel per 100.000 gezonde cellen. In de POLLUX-studie was dit 22,4% tegenover 4,6% bij de patiënten zonder daratumumab; en in de CASTOR-studie 7,2% tegenover 1,6%. Bovendien, en dat hebben we niet eerder gezien bij deze patiëntengroep, verloopt de curve voor progressievrij overleving bijna vlak voor de patiënten die met de daratumumabbevattende tripeltherapie MRD-negativiteit hebben behaald. Je mag dus voorzichtig gaan speculeren over genezing. Dat zou een nieuw tijdperk inluiden, want tot nu toe geldt het idee dat bij RRMM geen genezing meer mogelijk is.”
Response-adapted therapy
Het inzicht dat er bij MM-patiënten een grote diversiteit bestaat in de diepte van hun respons op de inductiebehandeling, heeft geleid tot het idee dat de behandeling van MM idealiter zo snel mogelijk moet worden aangepast indien er sprake is van geen of weinig respons op de initiële behandeling. Deze zogeheten response-adapted therapy aanpak vormt het uitgangspunt van de genoemde NCRI Myeloma XI-studie. In zijn voordracht in San Diego presenteerde prof. dr. Graham Jackson (Newcastle upon Tyne, Verenigd Koninkrijk) de uitkomsten van deze studie.7
De inductiebehandeling bij nieuw gediagnosticeerde patiënten bestond uit een thalidomide- of lenalidomidebevattend triplet. Patiënten die hierop een minimale of partiële respons (MR/PR) vertoonden, werden aansluitend gerandomiseerd naar een extra inductiebehandeling met een bortezomibbevattend triplet of geen aanvullende inductie. Jackson: “Doel van de studie was dus na te gaan in hoeverre het overschakelen op een proteasoomremmerbevattende triplet (CVD) in geval van een tekortschietende respons de diepte van de respons alsnog kan verbeteren en daarmee de overleving kan vergroten.”
De resultaten die hij presenteerde, laten zien dat dit inderdaad het geval is. Van de (n=289) patiënten met MR/PR die aanvullend een behandeling met CVD kregen, had 38% na deze behandeling een complete of zeer goede partiële respons. Dit vertaalde zich ook in een toename van de mediane progressievrije overleving: dertig versus twintig maanden voor respectievelijk de wel en niet met CVD behandelde patiënten. De CVD-behandeling verbeterde zowel de diepte van de respons als de mediane duur van de progressievrije overleving, bij patiënten die een autologe stamceltransplantatie ondergingen als ook bij patiënten die hiervoor niet in aanmerking kwamen. De mediane progressievrije overleving nam toe met twintig en twaalf maanden bij respectievelijk patiënten met en zonder stamceltransplantatie.
“Deze resultaten onderstrepen het nut van het toepassen van response-adapted therapy waarbij men gebruikmaakt van middelen met een verschillend werkingsmechanisme”, concludeerde Jackson. “Deze studie is tevens aanleiding om het effect van inductie met een combinatie van vier middelen te gaan onderzoeken.”
Referenties
1. Munshi NC, et al. JAMA Oncol 2017;3:28-35.
2. Rawstron AC, et al. Blood 2015;125:1932-5.
3. De Tute RM, et al. ASH Annual Meeting 2016; abstr 245.
4. Dimopoulos MA, et al. N Engl J Med 2016;375:1319-33.
5. Palumbo A, et al. N Engl J Med 2016;375:754-66.
6. Avet-Loiseau H, et al. ASH Annual Meeting 2016; abstr 246.
7. Jackson GH, et al. ASH Annual Meeting 2016; abstr 244.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
