Prof. dr. Mette Hazenberg, internist-hematoloog in het Amsterdam UMC, onderzoekt hoe graft-versus-hostziekte na een stamceltransplantatie bij acute leukemie kan worden tegengegaan, bijvoorbeeld door de inzet van innate lymphoid cells en fecestransplantaties. Daarnaast onderzoekt ze hoe de behandeling van acute leukemie kan worden verbeterd. Ze speurt naar antistoffen - specifiek gericht tegen tumorcellen - in de hoop dat deze in de toekomst leiden tot nieuwe therapieën voor acute leukemie en uiteindelijk genezing van deze aandoening.
In januari 2021 is Mette Hazenberg benoemd als hoogleraar Inwendige Geneeskunde, in het bijzonder celtherapie in de hematologie, aan de Faculteit der Geneeskunde aan de Universiteit van Amsterdam (UvA-Amsterdam UMC). Op 30 juni 2022 sprak ze haar oratie uit, waarin ze uitgebreid ingaat op de uitdagingen op haar onderzoeksterrein: curatie van acute myeloïde leukemie met stamceltherapie - het graft-versus-leukemie-effect - en bestrijding van graft-versus-hostziekte (GVHD).
B-cellen
“Je wilt met een stamceltransplantatie bereiken dat het immuunsysteem van de donor de tumor opruimt en zo curatie wordt geïnduceerd”, zegt Hazenberg. “Dit graft-versus-leukemie-effect is zeer fascinerend en we weten er nog lang niet alles van. Bij een deel van de patiënten werkt een stamceltransplantatie niet en bij een deel wel. Maar werkt het in dat laatste geval bij alle patiënten ook op dezelfde manier? T-cellen krijgen veel aandacht, maar ook NK-cellen spelen een belangrijke rol. Mijn onderzoek richt zich vooral op antistoffen die worden geproduceerd door B-cellen. Het doel is om antistoffen te identificeren die curatief werken, zodat een stamceltransplantatie kan worden voorkomen. Een transplantatie brengt namelijk grote risico’s mee: infecties en GVHD. Antistoffen zijn zeer effectief als naked antistoffen, vaak in combinatie met chemotherapie, als bispecifieke antistoffen. We hebben er al een aantal gevonden die zijn gekocht door een farmaceut. Hopelijk bereiken deze ooit de markt.”
Immunologische complicaties
Voorlopig zijn stamceltransplantaties bij acute leukemie echter nog nodig en daarom moet er gedeald worden met immunologische complicaties die hierbij kunnen optreden, geeft Hazenberg aan. “Een groot probleem is het risico op infecties als het immuunsysteem na de transplantatie nog in opbouw is. Denk aan COVID-19, griep en RS-virus. Verder kunnen allerlei opportunistische schimmel-, gist- en virale infecties optreden.”
Het andere grote probleem is GVHD: het gedoneerde immuunsysteem moet voldoende verschillen van het oorspronkelijke immuunsysteem van de ontvanger om de leukemie te kunnen bestrijden, maar door dit verschil kan het getransplanteerde immuunsysteem ook normale lichaamscellen als ‘vreemd’ herkennen en daartegen in het geweer komen.
“GVHD treedt op na ongeveer de helft van de stamceltransplantaties en behoort bij de complicaties die ervoor zorgen dat 10-20% van de patiënten na een stamceltransplantatie aan transplantatiegerelateerde complicaties overlijdt. Deze ziekte kent een breed spectrum. Aan de ene kant heb je een milde vorm waarbij bijvoorbeeld huiduitslag optreedt. Bedraagt deze meer dan 25% van het lichaamsoppervlak, dan wordt topicale therapie, zoals steroïdcrème, ingezet. Soms breidt dit zich systemisch uit, waarbij prednison de eerste behandelstap is. Behandeling hiervan is een langdurig proces, maar de pieken worden gaandeweg steeds lager en de GVHD raakt beheersbaar.
Aan de andere kant van het spectrum bevindt zich ernstige GVHD waarbij het hele maagdarmstelsel is ontstoken, met bijvoorbeeld waterdunne diarree als gevolg. Reageren deze patiënten op steroïden, dan komt het goed. Maar blijft deze reactie uit, dan volgt een maandenlange opname waarin het immuunsysteem met steeds meer immunosuppressiva - zoals ciclosporine, mycofenolaatmofetil en JAK-remmers - wordt onderdrukt. Voor deze patiënten is de prognose slecht.”
Recidief
Dan is er nog het risico dat de stamceltransplantatie niet effectief is, zegt Hazenberg. “Een deel van de patiënten krijgt een recidief en overlijdt na een aanvankelijk succesvolle stamceltransplantatie alsnog. Belangrijk is dat de tumor zich koest houdt in de eerste maanden na de transplantatie wanneer het donorimmuunsysteem nog in de opbouwfase is. Maar is de tumor agressief en treedt een recidief al op in deze cruciale fase, dan is genezing haast niet meer mogelijk. Recidieven kunnen ook optreden als het donorsysteem aanvankelijk wel de tumor in toom houdt, maar de tumor na verloop van tijd refractair wordt. Het nieuwe immuunsysteem moet de tumor blijvend herkennen als lichaamsvreemd. Maar de presentatie van stukjes tumor via antigeenpresenterende cellen (APC’s) kan misgaan. De tumor kan de APC-context downreguleren, waardoor deze ‘onzichtbaar’ wordt voor het immuunsysteem. Tumoren hebben nog een list: ze kunnen eiwitten produceren - cytokines - die de reactie van het immuunsysteem tegen de tumor uitschakelen.”
‘Zichtbaar’ maken
In het geval van een recidief als gevolg van het refractair worden van de tumor kan worden geprobeerd om de tumor weer ‘zichtbaar’ te maken voor het immuunsysteem. “Hier zijn we op dit moment een onderzoek naar aan het opzetten. Een mogelijkheid is bijvoorbeeld het kapotmaken van de tumor met chemotherapie in de hoop dat kleine stukjes tumor op APC’s worden gepresenteerd en het immuunsysteem deze weer als lichaamsvreemd gaat herkennen. Een andere optie is het via infusie opnieuw toedienen van donorlymfocyten. Ook is er geëxperimenteerd met checkpointremmers die het door de tumor uitgeschakelde immuunsysteem opnieuw activeren. Dat geeft weer risico op GVHD.”
Verstoorde darmflora
Er is dus nog veel uit te zoeken rond de immunologische behandeling van acute leukemie. Ook moet er gezocht worden naar alternatieven voor de behandeling van GVHD als immunosuppressiva geen uitkomst bieden. De laatste jaren zijn er verschillende aanknopingspunten ontdekt die hiervoor perspectief bieden. En daarmee wil Hazenberg volop verder. “Gebleken is dat een verstoorde darmflora kan bijdragen aan het ontstaan van GVHD. Na een transplantatie kan die darmflora verstoord zijn door de vele medicatie, zoals antibiotica. Darmbacteriën produceren allerlei stoffen, zoals AHR, butyraten en tryptofaanachtige eiwitten, die een interactie hebben met het darmepitheel en de immuuncellen in de darmen. De darmen vormen een groot onderdeel van het immuunsysteem. We zien dat bij mensen met een verstoorde darmflora na transplantatie het risico op GVHD is verhoogd. Mogelijk spelen innate lymphoid cells (ILC’s) een belangrijke rol bij het beheersen van deze afweerreactie doordat ze het darmepitheel gezond houden en T-cellen kunnen onderdrukken. Wij willen verder onderzoeken of bijvoorbeeld het toedienen van extra ILC’s bij een stamceltransplantatie GVHD kan voorkomen of verminderen.”
Fecestransplantatie
Een andere invalshoek is fecestransplantatie om de verstoorde darmflora te herstellen. “Uit eerder onderzoek hiernaar bij patiënten met een hardnekkige Clostridium-infectie bleek dit een succes. We kregen van de METC toestemming om dit uit te proberen bij patiënten met acute leukemie met ernstige GVHD die niet meer te redden waren. In onderzoek van Yannouck van Lier bleek bij tien van de vijftien patiënten deze afstotingsreactie te verdwijnen.1 Er zijn echter nog een hoop vragen te beantwoorden, zoals wanneer en bij welke patiënten fecestransplantatie kan worden ingezet.”
Referentie
1. Van Lier YF, et al. Sci Transl Med 2020;12:eaaz8926.
Drs. Marc de Leeuw, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
