Als gevolg van (DNA-) afwijkingen krijgt een tumorcel de kans zich ongeremd te blijven delen. Of dit ook leidt tot een tumor in klinische zin, hangt vooral af van de directe omgeving van de tumorcel, legt internist-oncoloog dr. Sarah Derks, Amsterdam UMC, uit. “Net zoals die micro-omgeving vervolgens bepalend is voor het succes van de behandeling van de tumor.”
‘It takes a whole village to raise a child’, zo luidt (de Engelse vertaling van) een gezegde in diverse Afrikaanse culturen. In overdrachtelijke zin is dat ook van toepassing op de groei van een tumorcel. In ons lichaam ontstaan als gevolg van fouten tijdens de celdeling en/of externe factoren die het DNA beschadigen voortdurend cellen die zich ongeremd kunnen blijven delen. Of die cellen daadwerkelijk uitgroeien tot een tumor in de klinische zin van het woord, hangt helemaal af van de directe omgeving van de ontspoorde cel, legt Sarah Derks uit.
“Om te beginnen speelt hierbij de zichtbaarheid van de tumorcel voor het afweersysteem een belangrijke rol. Een tumorcel die rijk is aan mutaties is over het algemeen goed herkenbaar voor het afweersysteem. De mutaties leiden tot de aanmaak van neoantigenen, eiwitten die door het afweersysteem herkend kunnen worden als zijnde ‘lichaamsvreemd’, waarna het afweersysteem er een immuunrespons tegen zal ontwikkelen. In de tumortypen die ik zelf onderzoek, maag- en slokdarmtumoren, maakt ook de besmetting van de tumorcel met het Epstein-Barr-virus (EBV) de tumorcel beter herkenbaar voor het afweersysteem. Als deze tumorcellen uitgegroeid zijn tot klinisch relevante tumoren, kun je ervan uitgaan dat deze cellen manieren hebben ontwikkeld om zich te wapenen tegen het afweersysteem.”
Signaalstoffen
Maar zichtbaarheid zegt niet alles, ook tal van factoren in de omgeving van de tumorcel bepalen zijn kans op overleving. Om uit te kunnen groeien tot een tumor, moet de tumorcel bijvoorbeeld bloedvaten kunnen vormen om aan voldoende zuurstof en voedingsstoffen te komen. “In hoeverre de tumor in staat is deze angiogenese te bevorderen, is onder andere afhankelijk van de signaalstoffen die de tumor uitscheidt. Door de tumor uitgescheiden stoffen kunnen bovendien de activiteit beïnvloeden van de afweercellen die het op de tumor hebben gemunt. Daarnaast bepalen de bloedvaten en de precieze samenstelling van het stroma in hoeverre afweercellen erin slagen tot de tumorcellen door te dringen.
De precieze details van hoe de tumorcel zijn omgeving beïnvloedt zijn nog niet duidelijk. Wij onderzoeken nu bij maag- en slokdarmtumoren ex vivo welke stoffen de tumoren precies uitscheiden en hoe deze de omgeving van de tumor zodanig veranderen dat de tumor beter kan overleven. Dat kan inzichten opleveren over hoe we dit proces in vivo met medicijnen zodanig kunnen sturen dat de tumor minder goed kan overleven.”
Chronische ontsteking
Interessant in deze context is dat maag- en slokdarmtumoren zeer heterogeen zijn, vertelt Derks. “Als we een maag- of slokdarmtumor nauwkeurig analyseren, blijkt deze uit enorm veel genetisch verschillende tumorcellen te bestaan. Aangezien de ene genetische afwijking beter herkenbaar is voor het afweersysteem dan de andere, illustreert deze hoge mate van heterogeniteit dat de tegen de tumor gerichte afweerreactie al langere tijd onderdrukt is. We verklaren dit uit het feit dat deze tumoren ontstaan door ontstekingsprocessen in de maag en slokdarm onder invloed van gal- en maagzuur. Wordt zo’n ontsteking chronisch, dan blijven de afweercellen wel aanwezig, maar wordt hun werking onderdrukt, dit ter bescherming van het weefsel. Het gevolg van deze lokale immuunsuppressie is dat tumorcellen gemakkelijker kunnen ontsnappen aan de waakzaamheid van het immuunsysteem. De afweercellen die naar het weefsel worden gestuurd, raken onder invloed van lokaal uitgescheiden factoren ‘uitgeput’. Dit zie je ook op andere plaatsen in het lichaam waar chronische ontsteking kan plaatsvinden. Bijvoorbeeld in de lever, waar tumorcellen meer kans hebben te overleven als er sprake is van chronische hepatitis. Je zou dit proces kunnen vergelijken met stress: acute stress is een gezond proces, maar chronische stress leidt tot problemen.”
Micro-omgeving
Wat betekent deze kennis over de wisselwerking tussen tumor en diens micro-omgeving nu voor de behandeling van (maag- en slokdarm)tumoren? Derks: “Net zoals de interactie tussen tumor en micro-omgeving bepalend is voor de kans van een tumorcel om te kunnen overleven en uit te groeien tot een tumor, bepaalt die interactie ook hoe gevoelig de tumor is voor een behandeling, met name een behandeling met immunotherapie in de vorm van checkpointremmers. Verschillen in de micro-omgeving verklaren deels waarom immunotherapie met checkpointremmers niet bij iedere patiënt even goed werkt. Checkpointremmers blokkeren het mechanisme waarmee tumorcellen de activiteit van de cytotoxische T-cellen afremmen. Als de T-cellen de tumor niet kunnen bereiken als gevolg van zeer moeilijk toegankelijk stroma - we spreken dan van een immunologisch ‘koude’ tumor - dan heeft die behandeling dus weinig effect. Ook een hoge mate van angiogenese heeft een negatief effect op het effect van checkpointremmers. In nierceltumoren is al aangetoond dat het toevoegen van een angiogeneseremmer aan een checkpointremmer leidt tot een goed effect.”
PD-L1
Directe gevolgen voor de dagelijkse klinische praktijk hebben deze inzichten vooralsnog niet. Derks: “De enige parameter die we in de kliniek momenteel hebben om na te gaan of een patiënt met maag- of slokdarmkanker in aanmerking kan komen voor een behandeling met een checkpointremmer, is de expressie van PD-L1, het aangrijpingspunt van de voor deze tumoren goedgekeurde checkpointremmers. De voorspellende waarde van de PD-L1-expressie voor een respons op de behandeling met een checkpointremmer is, zoals bekend, niet geweldig. Hopelijk kunnen we in de toekomst ook andere parameters, bijvoorbeeld de mate en kwaliteit van de vaatgroei in de tumor, de soorten, verhoudingen en verdeling van verschillende afweercellen in de tumor, et cetera, in de afweging gaan meenemen. Dit zou kunnen bijdragen aan meer verantwoord medicijngebruik.”
MSI-tumoren
Een andere tumorkenmerk is microsatellietinstabiliteit (MSI). Derks: “Van MSI-tumoren in maag en slokdarm is inmiddels bekend dat ze een grotere kans hebben goed te responderen op immunotherapie. MSI-tumoren zonder PD-L1-expressie kunnen we echter momenteel niet direct met immunotherapie behandelen. Verder is ook de vraag of voor deze tumoren chemotherapie bijdragend is.
In de AuspiCiOus-studie (NCT05177133) onderzoeken we nu welke effecten het toedienen van twee doses chemotherapie heeft op de micro-omgeving van MSI-tumoren en hoe deze ‘post-chemo micro-omgeving’ de mate van respons op een checkpointremmer beïnvloedt. Dit moet inzicht opleveren hoe we deze twee vormen van therapie in de toekomst het beste kunnen combineren.”
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
