Methadon is bij een selecte groep patiënten met pijn bij kanker een betere pijnbestrijder dan andere sterke opioïden. Tijdens de Masterclass Pijn bij Kanker van het Landelijk Netwerk Verpleegkundig Specialisten Oncologie op 11 oktober jl. besprak prof. dr. Marieke van den Beuken, internist en hoogleraar Palliatieve geneeskunde aan het Maastricht UMC+, de voor- en nadelen van methadongebruik.
Bij de bestrijding van pijn bij kanker wordt in Nederland volgens de richtlijn Diagnostiek en Behandeling van Pijn bij Patiënten met Kanker als tweede stap – na behandeling met niet-opioïden – behandeling met sterk werkende opioïden geadviseerd.1 Daarbij is er op basis van effectiviteit en bijwerkingen geen voorkeur voor een individueel sterk werkend opioïd.
Additioneel effect methadon
Recent onderzoek heeft aangetoond dat methadon wel degelijk een betere pijnstilling kan geven dan andere sterk werkende opioïden bij een selecte groep patiënten met kanker.2 Marieke van den Beuken: “Bij patiënten met hoofd-halskanker of een recidief daarvan zagen wij dat methadon superieur is aan fentanyl in de bestrijding van neuropathische pijn.”
De goede werking schrijft zij toe aan een extra eigenschap van methadon: het is naast een µ-opioïdreceptoragonist ook een antagonist voor de N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptor. “Bij proefdieren is aangetoond dat deze receptor een belangrijke rol speelt bij het chronisch worden van pijn en bij het zogenoemde wind-upfenomeen, waarbij iemand dezelfde pijnprikkel steeds heftiger ervaart”, legt de hoogleraar uit. “Die NMDA-receptor is normaliter dicht; ook bij een matige of ‘gewone’ pijn. Geef je dan methadon, dan gaat de pijnstilling alleen via de opioïdreceptor. Methadon is dan net zo effectief als andere sterk werkende opioïden, zoals morfine, fentanyl, oxycodon, enzovoorts. Staat de NMDA-receptor open, dan heeft methadon wel een meerwaarde, doordat het middel die receptor kan inactiveren.”
In welke situaties staat die receptor dan open? Van den Beuken: “Bij massale nociceptie, zoals bij buikoperaties of neurochirurgische operaties, maar ook als er een continue pijnprikkel is, bijvoorbeeld bij zenuwpijn. Bij proefdieren is aangetoond dat de NMDA-receptor dan open gaat staan. Indirect is bij mensen aangetoond dat indien de NMDA-receptor perioperatief wordt dichtgehouden, het wind-upfenomeen uitblijft en dat de kans op postoperatieve pijn veel kleiner is.”
Terug naar de studie met hoofd-halskankerpatiënten: “Patiënten met hoofd-halskanker hebben vrijwel allemaal een neuropathische pijncomponent, dus het is aannemelijk dat methadon daarop werkt.” Dat methadon meerwaarde kan hebben ten opzichte van andere sterke opioïden werd al eerder in case-reports en artikelen over rotatiestudies beschreven. “Nu hebben we voor het eerst hard bewijs”, aldus Van den Beuken.
Ervaring essentieel
Volgens de eerder genoemde richtlijn dient een zorgverlener methadon alleen te gebruiken als hij of zij ervaring heeft met het middel of in overleg met iemand met ervaring. Waarom is die ervaring essentieel? Van den Beuken: “Methadon heeft een lange en variabele halfwaardetijd van ergens tussen de 19 en 55 uur. De halfwaardetijd neemt iets toe met de leeftijd van de patiënt, maar eigenlijk kun je niet voorspellen bij wie methadon sneller of langzamer afbreekt. Daarnaast kent het middel een heel groot verdelingsvolume. Wacht je even na het geven van één dosis methadon, dan is nog maar 1% in het plasma aanwezig. De rest is verdeeld over het lichaam. Door die lange halfwaardetijd en het grote verdelingsvolume duurt het wel een week voordat je een stabiele methadonspiegel in het bloed hebt. Daarom moet je ook een week wachten, voordat je weet of de dosis omhoog moet. Door het grote verdelingsvolume merk je bij een overdosis ook pas na vier dagen dat de patiënt suf wordt, omdat de methadon zich eerst helemaal over het lichaam verdeelt. Dan moet je wel weten dat het alsnog door de methadon kan komen en je patiënten daarvoor waarschuwen.”
Bijwerkingen
De bijwerkingen van methadon zijn vergelijkbaar met die van andere sterk werkende opioïden. “Het lijkt wel minder centrale bijwerkingen te geven, maar dat is geen reden om het middel te geven; wel de betere werking”, aldus Van den Beuken. Methadon kent wel één ernstige bijwerking: het verlengt de QT-tijd. Wanneer dat tot boven de 500 ms is, dan heeft de patiënt een grote kans op acute hartdood. “Daarom moet je patiënten altijd controleren met ECG’s; zeker als methadon in combinatie wordt gebruikt met een ander medicijn dat de QT-tijd kan verlengen.”
Methadon heeft ook goede eigenschappen. Naast het eerder genoemde NMDA-receptorantagonist zijn, is het middel lipofieler dan bijvoorbeeld morfine. “Dat betekent dat het sneller door de bloed-hersenbarrière kan en eerder effect heeft. Het heeft ook een hoge orale beschikbaarheid; er wordt maar weinig weggevangen door de lever.” Nog een groot voordeel: het heeft geen actieve metabolieten. “Daardoor is het volstrekt veilig, ook bij mensen met nierfunctiestoornissen of bij mensen aan de dialyse”, aldus Van den Beuken.
Interacties
Het metabolisme van methadon gaat via het CYP-systeem, waardoor het middel interacties vertoont met medicijnen die de CYP-enzymen beïnvloeden. CYP-enzymstimulerende middelen, zoals fenytoïne en barbituraten, maar ook Sint-janskruid, verlagen de methadonspiegel in het bloed. “Dat is op zich niet erg”, merkt Van den Beuken op. “Je kunt dan gewoon de dosis methadon ophogen. Interactie met middelen die de CYP-enzymen remmen en daardoor de methadonspiegel verhogen, is wel gevaarlijk. Dan gaat het om bijvoorbeeld amitriptyline of cimetidine. Iemand met een stabiele methadonspiegel die er amitriptyline bij krijgt vanwege zenuwpijn, kan suf worden door overdosering van methadon. Die patiënt moet je dus goed monitoren.”
Mochten er problemen ontstaan, dan mag nooit zomaar gestopt worden met methadon. “Dat geven we ook mee als instructie aan patiënten. Als iemand tekenen krijgt van overdosering, dan moet de volgende dosis achterwege blijven en daarna gecontinueerd worden met de halve dosis. Anders krijg je een cold turkey.”
Roteren en omrekeningsfactor
Zolang methadon het eerste opioïd is dat iemand voorgeschreven krijgt, is behandeling volgens Van den Beuken vrij simpel. “Je begint gewoon met de laagste dosering van 2 x 2 mg. Vervolgens doe je een week niets. Daarna kun je indien nodig de dosis met 50% verhogen om vervolgens weer een week te wachten.”
Overschakelen van een ander sterk werkend opioïd, zoals fentanyl of morfine, naar methadon is lastiger. “Dat komt door de grote interindividuele verschillen in de omrekenfactor”, legt Van den Beuken uit.3 “Die varieert van 5:1 tot 10:1 of hoger. Voor roteren naar methadon is daarom echt ervaring nodig. De omrekenfactor wordt mede bepaald door de halfwaardetijd, maar ook door de reden van roteren. Meestal roteer je als iemand ondanks medicatie nog veel pijn heeft. Een relatief lage dosis methadon kan dan al een gigantisch verschil maken. Waarschijnlijk staat de NMDA-receptor dan open.”
Soms zijn de roteerproblemen te vermijden. “Is een patiënt met kanker aan een sterk werkend opioïd toe en is er een belangrijke neuropathische pijncomponent te verwachten, dan is het beter meteen met methadon te beginnen, zodat je later niet hoeft te roteren.”
Referenties
1. Richtlijn ‘Diagnostiek en Behandeling van Pijn bij Patiënten met Kanker’. Te raadplegen via www.anesthesiologie.nl
2. Haumann J, et al. Eur J Cancer 2016;65:121-9.
3. Mercadante S, et al. Palliat Med 2011;25:504-15.
Dr. Marijke van Oosten, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
