Overexpressie van HER2 maakt tumoren gevoelig voor therapie gericht tegen de HER2-receptor. Bij mammacarcinoom behoort een bepaling van de HER2-expressie daarom al jaren tot de standaardpathologie. Ook de frequentie van het bepalen van de HER2-status van slokdarm- en maagcarcinomen neemt toe. Dat is goed nieuws, want die kennis is belangrijk bij de behandeling van deze tumoren, stellen drs. Willemieke Dijksterhuis, arts-onderzoeker bij het IKNL en het Amsterdam UMC, en drs. Charlotte Stroes, onderzoeker aan het Amsterdam UMC.
Het imago van HER2, voluit human epidermal growth factor receptor 2 geheten, onderging aan het begin van deze eeuw een welhaast Cruyfiaanse verandering. Van een notoir nadeel bij mammacarcinoom werd het ineens een voordeel. Dat zit zo: vanwege de proliferatiebevorderende eigenschappen van HER2 is overexpressie ervan op tumorcellen een ongunstige prognostische factor. Deze overexpressie blijkt echter ook een achilleshiel. Antilichamen die door binding aan HER2 de (intracellulaire) activiteit van deze receptor blokkeren, verbeteren de prognose en verlengen de overleving van de patiënt. Dat werd in 2001 door prof. dr. Dennis Slamon en collega’s voor het eerst in een fase 3-studie aangetoond: het toevoegen van het tegen HER2 gerichte trastuzumab aan de chemotherapie verbeterde de overleving van vrouwen met gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom significant.1
Enkele jaren later toonden diverse studies aan dat vrouwen met HER2-positief mammacarcinoom ook baat hebben bij een adjuvante behandeling met trastuzumab. Mede hierdoor is het bepalen van de mate van HER2-expressie bij mammacarcinoom inmiddels een vast onderdeel van het pathologisch onderzoek.
Dossiers
Borsttumoren zijn echter niet de enige tumoren die overexpressie van HER2 kunnen vertonen. Overexpressie van HER2 komt voor op 15 tot 40% van de (adeno)carcinomen in de maag en/of slokdarm. “Tien jaar geleden toonde de ToGA-studie aan dat het toevoegen van trastuzumab aan chemotherapie ook bij patiënten met een gemetastaseerd adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang of maag de overleving significant verbetert”, vertelt Willemieke Dijksterhuis.2 “Dit leidde ertoe dat ook voor slokdarm- en maagcarcinoom het testen van HER2-expressie op de tumoren en het toevoegen van trastuzumab aan de chemotherapie indien de tumor overexpressie van HER2 vertoont, in de richtlijn werd opgenomen.”
Om meer inzicht te krijgen in hoeverre deze aanbevelingen daadwerkelijk tot de routinezorg zijn doorgedrongen, dook Dijksterhuis in het kader van haar promotieonderzoek - dat zij uitvoert onder begeleiding van internist-oncoloog prof. dr. Hanneke van Laarhoven en epidemiologen dr. Martijn van Oijen en dr. Rob Verhoeven - de afgelopen jaren in de dossiers. “Daarnaast wilden we nagaan of de uitkomsten van de behandeling met trastuzumab in de praktijk overeenkomen met die in de ToGA-studie. Ook wilden we weten of het al dan niet testen van slokdarm- en maagcarcinomen op overexpressie van HER2 en het al dan niet behandelen met trastuzumab verband houdt met het aantal slokdarm-/maagkankerpatiënten dat in het betreffende ziekenhuis wordt behandeld met systemische therapie.”
Variatie in testpercentages
Om een antwoord op deze vragen te krijgen, analyseerde Dijksterhuis van 2.846 patiënten die tussen 2010 en 2016 in Nederland zijn behandeld met chemotherapie wegens gemetastaseerd slokdarm- of maagcarcinoom de gegevens uit PALGA en uit de Nederlandse Kankerregistratie. Onlangs werden de uitkomsten van het onderzoek gepubliceerd.3 “We zagen dat vanaf 2010 het percentage patiënten bij wie de tumor was onderzocht op HER2-expressie, flink toenam: van 18% in 2010 naar 88% in 2016. Daarbij was er tussen de centra wel een forse variatie in het testen op HER2-expressie. Gemiddeld gebeurde dat verhoudingsgewijs minder in laag-volume- dan in hoog-volumeziekenhuizen. Maar ook daarbinnen was er variatie: sommige hoog-volumecentra hadden een laag testpercentage en, vice versa, sommige laag-volumecentra een hoog testpercentage.
Wat de behandeling met trastuzumab betreft: niet alle patiënten bij wie overexpressie van HER2 was vastgesteld, kregen vervolgens ook een behandeling met trastuzumab. Wel nam dat percentage toe in de tijd: van 60% in de periode 2010-2013 naar 88% in de periode 2014-2015. Wat de reden was om patiënten ondanks aangetoonde overexpressie van HER2 niet te behandelen met trastuzumab konden we in onze studie niet achterhalen. Dat de behandeling met trastuzumab bij patiënten met overexpressie van HER2 zinvol is, zagen we terug in deze real-worlddata: de overleving van patiënten die met trastuzumab werden behandeld, was significant beter dan die van patiënten die alleen met chemotherapie waren behandeld.”
Al met al concludeert Dijksterhuis op grond van haar onderzoek dat het bepalen van HER2-expressie bij patiënten met slokdarm- of maagcarcinoom in de dagelijkse praktijk van Nederland nog beter kan. “Een multidisciplinair overleg waarbij een hoog-volumecentrum betrokken is, zou de verschillen tussen centra mogelijk kunnen verkleinen. Dat is ook belangrijk met het oog op de opkomst van veelbelovende biomarkers voor de palliatieve systemische behandeling in de toekomst.”
Bovendien suggereert de recente Nederlandse TRAP-studie, een studie van de Dutch Upper GI Cancer Group onder leiding van Van Laarhoven, dat kennis over de mate van HER2-expressie bij carcinomen van de slokdarm en gastro-oesofageale overgang al in een veel eerder stadium van de ziekte belangrijk kan zijn. “De TRAP-studie borduurt voort op de CROSS- studie”, legt Charlotte Stroes uit.4 “Die studie toonde aan dat neoadjuvante chemo-radiotherapie de overleving van patiënten met een carcinoom van de slokdarm of gastro-oesofageale overgang verbetert ten opzichte van alleen chirurgie. In die studie was echter geen onderscheid gemaakt in tumoren met en zonder overexpressie van HER2.
In de TRAP-studie hebben wij alleen patiënten met een HER2-positief adenocarcinoom van de slokdarm of gastro-oesofageale overgang geïncludeerd. De neoadjuvante behandeling is bij deze patiënten uitgebreid met HER2-gerichte therapie. En anders dan in de ToGA-studie kozen we daarbij voor duale HER2-gerichte therapie, dat wil zeggen een combinatie van trastuzumab en pertuzumab. Het klinisch borstkankeronderzoek en preklinisch onderzoek bij maagcarcinoom suggereert namelijk dat een duale blokkade van HER2 effectiever is dan monotherapie met trastuzumab.”
Haalbaarheid
In de TRAP-studie zijn veertig patiënten uit zeven centra geïncludeerd.5 De primaire uitkomstmaat van deze fase 2-studie was de haalbaarheid van de behandeling. “Van de veertig patiënten maakten 33, ofwel 83%, de duale HER2-behandeling volgens protocol af. Dat was meer dan de haalbaarheidsgrens van 80% die we vooraf hadden gesteld. Bij de overige zeven patiënten werden één of meer doses trastuzumab en/of pertuzumab niet gegeven. Er waren geen onverwachte bijwerkingen. We waren op voorhand enigszins beducht op cardiotoxiciteit door de combinatie van trastuzumab en pertuzumab, maar de afname van de ventriculaire ejectiefractie was gering. De operaties konden bij alle patiënten plaatsvinden zoals gepland.”
Om een indruk te krijgen van de effectiviteit van de duale HER2-blokkade heeft Stroes de overlevingsdata van de TRAP-deelnemers vergeleken met de overleving van gematchte deelnemers uit de Nederlandse Kankerregistratie die behandeld waren zoals in de CROSS-studie. “Daarbij konden we echter niet matchen op basis van HER2-status, aangezien deze in de klinische praktijk in deze setting nog niet altijd standaard wordt bepaald.” In het achterhoofd houdend dat het geen directe vergelijking betreft, constateert Stroes dat duale HER2-blokkade ook bij overexpressie van HER2 in carcinomen van de slokdarm en gastro-oesofageale overgang toegevoegde waarde lijkt te hebben. “Neoadjuvante behandeling volgens het TRAP-schema leidt tot een betere overleving dan neoadjuvante behandeling volgens het CROSS-schema (HR 0,58; 95% BI 0,34-0,97). Ook het percentage patiënten met een pathologisch complete respons na de neoadjuvante therapie was in de TRAP-studie hoger dan in de CROSS-studie: 34 tegenover 23%.”
Logischerwijs zal de meerwaarde van de duale HER2-blokkade in de neoadjuvante behandeling van HER2-positieve carcinomen van de slokdarm en gastro-oesofageale overgang nu in een fase 3-studie moeten worden bevestigd. Stroes: “Zo’n studie willen we heel graag gaan doen en onze hoop is gericht op subsidieverstrekkers om deze studie te ondersteunen.”
Referenties
1. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;344:783-92.
2. Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687-97.
3. Dijksterhuis WP, et al. Gastric Cancer 2020 Jan 11. [Epub ahead of print]
4. Shapiro J, et al. Lancet Oncol 2015;16:1090-8.
5. Stroes CI, et al. J Clin Oncol 2020;38:462-71.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
