De reguliere behandeling voor patiënten met uitgezaaide longkanker bestaat uit chemotherapie, soms aangevuld met radiotherapie voor palliatieve doeleinden. Prof. dr. Philippe Lambin (MAASTRO Clinic – Maastricht UMC+) onderzoekt momenteel met een EU-subsidie van zes miljoen euro of radiotherapie gecombineerd met immunotherapie deze patiënten wellicht beter kan helpen – of misschien zelfs genezen. De studie, IMMUNOSABR genaamd, wordt gezamenlijk gecoördineerd door radiotherapeutische kliniek MAASTRO Clinic, Maastricht UMC+ en de Universiteit Maastricht.
De gedachte achter de combinatietherapie is elegant en overtuigend. Radiotherapie induceert tumorceldood, waardoor tumorgeassocieerde antigenen vrij komen. “Dit op zich induceert al een immuunreactie gericht tegen de kankercellen, maar die reactie is niet sterk genoeg om tumoren ook echt op te ruimen”, vertelt Philippe Lambin, hoogleraar Radiotherapie. “Radiotherapie functioneert als een GPS en maakt de tumor beter zichtbaar voor het immuunsysteem. De truc is om de immuunreactie te versterken door toedienen van targeted cytokines.” De onderzoekers gebruiken hiervoor de stof L19-IL2. Het antilichaam L19 koppelt specifiek aan extra domein B-bevattend fibronectine, oftewel ED-B. Deze stof is geassocieerd met angiogenese en dus uitsluitend te vinden in de tumoren. IL2 induceert de immuunreactie.1 “In feite zorgt de bestraling voor een vaccinatie ín het lichaam”, legt Lambin uit. “Dat is een stuk simpeler dan in het laboratorium, en ook nog eens veel goedkoper.” De benadering is anders dan bij checkpoint inhibitors, die als doel hebben de rem op het immuunsysteem uit te zetten, benadrukt Lambin. “Wat we doen met immunocytokines is niet het wegnemen van de rem, maar eerder het indrukken van het gaspedaal.”
Weinig toxiciteit
Eerdere studies met muizen toonden veelbelovende resultaten. “We zagen dat een tweede, niet-bestraalde tumor ook verdween bij bestraling van een andere tumor in combinatie met L19-IL2 – een abscopaal effect dus. Dit effect zagen we niet als de tumoren bestraald werden zónder toediening van L19-IL2. Daarnaast bleken muizen die met de combinatietherapie behandeld waren, niet meer gevoelig voor nieuw ingebrachte tumorcellen. Die groeiden bij deze muizen niet uit tot tumoren, omdat het immuunsysteem ze herkende en effectief bestreed.”
Na de dierexperimenten volgde een fase 1-studie bij patiënten met metastasen van solide tumoren (NSCLC, HNSCC, CRC, RCC en melanoom), en ook die lijkt positieve resultaten te tonen. “De behandeling wordt goed verdragen, met weinig toxiciteit. Patiënten ervoeren bijvoorbeeld een tijdelijke pijn in de tumor, soms koorts of wat verkoudheidsklachten. We vermoeden dat de pijn in de tumor ontstaat door infiltratie van witte bloedcellen, wat op zich een positief teken zou zijn.”
Twee cohorten
Het onderzoek verloopt in hoog tempo. “In 2015 publiceerden we over de studie bij muizen, vorig jaar volgde de fase 1-studie en nu starten we al met de gerandomiseerde fase 2-studie.2 Dat is bijzonder snel voor een academische studie met beperkte middelen”, zegt Lambin trots. De fase 1-studie beperkte zich tot Maastricht, maar aan de fase 2-studie zullen achttien Europese centra meewerken. “We gaan 138 patiënten randomiseren over twee groepen. De ene groep krijgt alleen radiotherapie bij minder dan drie metastasen of alleen chemotherapie bij vier tot tien metastasen. De andere groep krijgt radiotherapie in combinatie met L19-IL2.” De patiënten krijgen stereotactische bestraling op maximaal drie tumoren. De primaire uitkomstmaat van de studie is progressievrije overleving na twee jaar.
Patiënten mogen, om deel te kunnen nemen, maximaal tien uitzaaiingen hebben en moeten in goede conditie zijn. Is dat een reële afspiegeling van de patiëntenpopulatie? “Dat weten we op dit moment nog niet, maar ik vermoed dat ongeveer de helft van de patiënten met uitgezaaide longkanker in principe in aanmerking zal komen.” De onderzoekers verdelen de patiënten in twee cohorten: patiënten met maximaal drie metastasen en patiënten met vier tot tien metastasen. “Bij patiënten met drie metastasen of minder is het wat mij betreft niet uitgesloten dat de therapie kan genezen. Bij patiënten met meer metastasen is genezing minder waarschijnlijk, misschien is langdurige remissie haalbaar.” Bij muizen bleek de hoeveelheid aanwezig ED-B te correleren met het succes van de behandeling. “Toch gaan we patiënten daar nog niet op selecteren voor deze studie”, zegt Lambin. “We weten namelijk niet zeker of die correlatie ook voor patiënten bestaat.”
Biomarkerstudie
Behalve in de klinische effecten van de behandeling zijn de onderzoekers ook geïnteresseerd in de tumorantigenen die de afweerreactie op gang brengen. “Eigenlijk bestaat de studie uit twee onderdelen: we willen weten of het werkt, maar we willen ook meer kennis over biomarkers. Dat laatste kan ook voor andere toepassingen interessant zijn”, merkt Lambin op. Voor de biomarkerstudie wordt het tumor-DNA voor, tijdens en na de behandeling gemeten. “We sturen lymfocytoïde cellen en een stukje tumor op naar Denemarken, waar ze over een unieke MHC-multimeertechnologie beschikken om de T-celreactiviteit vast te stellen.”
Klinische toepassing?
De onderzoekers hopen de fase 2-studie naadloos te laten overlopen in een fase 3-studie. “We breiden het aantal patiënten dan uit van 138 naar ongeveer 300.” Stel dat de resultaten positief blijven, hoe lang zal het dan duren tot de behandeling in de kliniek beschikbaar komt? “Dat is moeilijk te zeggen. Als de resultaten positief blijven, zullen we moeten gaan onderhandelen met een zorgverzekeraar. Ik verwacht dat het nog minstens zes jaar zal duren.” De GMP-productie van L19-IL2 is in ieder geval geen probleem: daarvoor werken de onderzoekers samen met een Italiaanse firma.
Zou deze therapie ook geschikt gemaakt kunnen worden voor andere vormen van kanker? “Niet op precies dezelfde manier als wij het nu doen, maar er wordt al wel onderzoek gedaan naar andere combinaties van radio- en immunotherapie. Bijvoorbeeld voor prostaat- en niercelcarcinoom.” ED-B is aanwezig in ongeveer 50% van alle solide tumoren, weet Lambin. “Dat maakt onze combinatietherapie in principe toepasbaar. Maar de tumoren moeten wel immunogeen zijn, en daarin bestaan grote variaties die we nog niet goed kunnen kwantificeren.” In het algemeen geldt dat meer mutaties in de tumorcellen een tumor sterker immunogeen maken. “Maar uitzonderingen zijn er ook”, weet Lambin. “Niercelcarcinoom telt bijvoorbeeld niet veel mutaties, maar is tóch immunogeen.” Het blijft dus voorlopig nog afwachten voor welke soorten tumoren een combinatie van radiotherapie en immuuntherapie succes kan hebben.
Referenties
1. Animatie van de behandeling. Te raadplegen via: https://youtu.be/6wDE6RkrikA
2. Rekers NH, et al. Oncoimmunology 2015;4:e1021541.
Dr. Diana de Veld, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2017 vol 1 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
