Met focused ultrasound kan heel gericht de bloed-hersenbarrière tijdelijk geopend worden. Zo zouden medicijnen beter bij hersentumoren terecht kunnen komen. Neuro-oncoloog dr. Tom Snijders (UMC Utrecht) en kinderoncoloog dr. Dannis van Vuurden (Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie, Utrecht) gaan de waarde van deze techniek onderzoeken bij kinderen en volwassenen met hersenstamkanker. Van Vuurden: “We hopen dat dit in de komende jaren echt een verschil gaat maken voor patiënten met tumoren in de hersenen en ziekten van het centraal zenuwstelsel.”
Lang niet alle stoffen die in het bloed rondgaan komen aan in de hersenen. Dat komt door de bloed-hersenbarrière, een fysieke en functionele barrière bestaande uit structuren in de vaatwanden die voorkomen dat toxische stoffen en microben in de hersenen terechtkomen. “Maar het is ook een belangrijke sta-in-de-weg om medicijnen in de hersenen te krijgen”, vertelt Tom Snijders. Een belangrijk deel van de bestaande medicatie, inclusief veel oncologische medicatie, komt niet of nauwelijks in het centraal zenuwstelsel aan. Dat geldt zowel voor normaal weefsel als voor tumorweefsel. “Van veel tumoren in het centraal zenuwstelsel wordt gezegd dat de bloed-hersenbarrière gedeeltelijk doorbroken is, doordat de vaten daar lekken. Maar nog steeds dringen veel medicijnen niet volledig door, vooral niet in de minder goed doorbloede delen van de hersenen en de tumor.”
Focused ultrasound
Dit probleem speelt ook bij de behandeling van kinderen met hersenstamkanker. Vanwege de locatie kunnen deze tumoren niet goed operatief verwijderd worden en kunnen deze kinderen alleen behandeld worden met bestraling, legt Dannis van Vuurden uit. “Veel medicatie is in het verleden niet succesvol gebleken. Daarom zijn we op zoek gegaan naar manieren om de bloed-hersenbarrière te passeren. We zagen dat er mogelijkheden waren om deze met ultrageluid te openen.”
Omdat hersenstamkanker ook voorkomt bij jongvolwassenen, zocht hij contact met Snijders. Het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie en UMC Utrecht besloten daarop samen te investeren in de aanschaf van een focused ultrasound-apparaat, een van de eerste in Europa. Het apparaat staat inmiddels in het UMC Utrecht, en wordt naar verwachting begin 2025 operationeel.
Snijders: “Om te beginnen willen we focused ultrasound gaan inzetten in studies bij diffuus midlijnglioom bij volwassenen en kinderen, omdat dat een van de moeilijkst behandelbare vormen is van de verschillende soorten primaire hersentumoren. De bloed-hersenbarrière lijkt daarbij extra sterk te zijn; je ziet bijvoorbeeld op scans dat die tumoren vaak geen contrastmiddel opnemen. Deze ziekte heeft een agressief klinisch beloop, met een mediane overleving ruim onder twee jaar, zowel bij kinderen als bij volwassenen. Dus daar is mogelijk veel winst te behalen. Tegelijkertijd speelt het probleem van de moeilijk te passeren bloed-hersenbarrière bij bijna alle hersentumoren en ook bij andere hersenziekten, zoals de ziekte van Alzheimer.” Vanwege die brede toepasbaarheid is samen met onderzoekers van het Leids Universitair Medisch Centrum in Leiden en het Amsterdam UMC het Dutch neuro-Focused UltraSound (FUS) Consortium, geleid door Van Vuurden, opgericht. De Hersenstichting ondersteunt het consortium.
Microbubbels in trilling brengen
Hoe kan met focused ultrasound de bloed-hersenbarrière dan geopend worden? Snijders: “Het idee is dat je tijdelijk en op een gerichte plek de bloed-hersenbarrière opent door microbubbels in de circulatie te brengen met een infuus, dezelfde die bijvoorbeeld bij hartecho’s worden gebruikt. De patiënt krijgt een soort helm met een groot aantal echokoppen, die het laagfrequente ultrageluid zo richten dat die bubbels op een bepaalde plek in trilling komen. Die trilling zorgt voor een tijdelijke doorbreking van de bloed-hersenbarrière en sterk verhoogde doorlaatbaarheid voor medicatie. Dit is al bij enkele honderden patiënten, in andere populaties, goed gegaan zonder schadelijke gevolgen. Dit heeft ons gesterkt om hierop in te zetten. Een tijdelijke doorbreking van de bloed-hersenbarrière heel gericht op de plek waar je moet zijn, dat maakt het heel aantrekkelijk.”
De helm met echokoppen wordt met een frame aan de schedel bevestigd, en de patiënt kan met de hele constructie ook de MRI-scanner in, legt Van Vuurden uit. “De procedure is MRI-geleid, dus we kunnen de locatie precies bepalen en tijdens de procedure kijken of er geen ongewenste effecten zijn. Achteraf kunnen we, door contrastmiddel te geven, controleren of de bloed-hersenbarrière op de juiste plek opengegaan is. Dat maakt de controle over wat je doet heel groot.”
Klinische studie
Focused ultrasound is al bij volwassenen met glioom gebruikt, en in de Verenigde Staten ook al bij een aantal kinderen met hersenstamkanker, vertelt Van Vuurden. “Dat was met een ander middel dan wij van plan zijn om in onze klinische studie te gebruiken. Wij willen ons richten op een bestaande behandeling bij hersenstamkanker in combinatie met focused ultrasound. Als dat veilig en hopelijk ook succesvol is, zullen daarna snel studies volgen met nieuwe medicijnen. We zijn nu bezig met de voorbereiding van deze studie en hopen in 2025 te kunnen starten met de behandeling van de eerste patiënt.” De studie, geïnitieerd door onderzoekers, is mogelijk dankzij een subsidie van de Hersenstichting.
Preklinisch onderzoek
Voorafgaand aan de studie is al veel laboratoriumonderzoek gedaan, vertelt Van Vuurden. “Iets vergelijkbaars hebben we gedaan bij muizen, maar dan met één geluidsbron. We hebben gekeken naar verschillende medicatie – grote en kleine moleculen, zoals temozolomide maar ook monoklonale antilichamen – en daarbij zagen we dat de medicatie veel beter in de hersenen terechtkwam. Nieuwe therapieën zullen we ook eerst in het laboratorium onderzoeken, om die vervolgens snel door te kunnen vertalen naar het systeem dat we voor patiënten hebben.”
De mogelijkheid van drug repurposing is een ander belangrijk aspect van het preklinisch onderzoek, vult Snijders aan. “Allerlei medicijnen waarvan we weten dat ze niet in de hersenen aankomen, kunnen een nieuwe kans krijgen in deze omstandigheden, alleen of in combinaties.” Van Vuurden: “Hiernaar kijken we vanuit het Prinses Máxima Centrum in het ‘Crossing barriers’-project, in samenwerking met dr. Martine Lamfers (senior onderzoeker afdeling Neurochirurgie, Erasmus MC, Rotterdam), waarvoor we een subsidie van KWF Kankerbestrijding hebben gekregen.”
Het openen van de bloed-hersenbarrière lijkt in ieder geval reversibel te zijn, zonder langetermijnschade, vertelt Snijders. “Als je een MRI-scan maakt met contrastmiddel van het behandelde gebied, zie je dat de bloedvaten open gaan staan, en de volgende dag is de contrastaankleuring weer afgenomen tot het niveau van daarvoor. Op andere scans zie je ook geen structurele veranderingen van het hersenweefsel, anders dan de evolutie van de tumor.”
Verandering van de praktijk
Beiden denken dat deze techniek de praktijk gaat veranderen. Snijders: “Met focused ultrasound kunnen we mogelijk niet alleen medicijnen de tumor in krijgen, maar ook biomarkers van de tumor beter beschikbaar maken in het bloed. Zo zouden we de mogelijkheden voor non-invasieve diagnostiek met liquid biopsies kunnen verbeteren.” Van Vuurden ziet ook toekomst in het combineren van focused ultrasound met immunotherapie. “We zouden heel specifiek medicatie toe kunnen dienen om het lokale immuunsysteem te activeren.”
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2024 vol 15 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
