Wegens een verhoogde kans op borstkanker bij vrouwen met ductaal carcinoom in situ (DCIS), worden vrouwen met deze laesies standaard behandeld met een borstsparende operatie, vaak gevolgd door bestraling, of een borstamputatie. Onderzoek laat echter zien dat DCIS in de meeste gevallen niet ontaardt in borstkanker, wat suggereert dat veel vrouwen worden overbehandeld. Daarom proberen prof. dr. Jelle Wesseling, hoogleraar Pathologie bij de Universiteit Leiden en groepsleider Moleculaire pathologie bij het Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, en promovenda Lindy Visser Msc, Antoni van Leeuwenhoek, op basis van klinische, pathologische en moleculaire kenmerken onderscheid te maken tussen DCIS met een laag dan wel een hoog risico op invasieve borstkanker.
Het ductaal carcinoom in situ (DCIS) wordt gekenmerkt door intraductaal prolifererende cellen die niet het omliggende stroma binnendringen. DCIS is vaak geassocieerd met kleine calcificaties die met een mammografie gedetecteerd kunnen worden. Door de implementatie van de landelijke screening op borstkanker is de incidentie van DCIS in Nederland dan ook aanzienlijk toegenomen, tot circa 2.500 gevallen per jaar.
Hoewel DCIS strikt genomen geen kanker is en niet metastaseert, wordt op latere leeftijd bij ongeveer 25% van de vrouwen met DCIS borstkanker geconstateerd. DCIS wordt dan ook vaak gezien als een voorstadium van borstkanker. Hierdoor is het algemene beleid dat vrouwen met DCIS lokaal worden behandeld met mastectomie dan wel borstsparende chirurgie met of zonder bestraling.
“Het feit dat drie van de vier vrouwen geen baat hebben bij deze behandelingen vind ik niet te verteren. Een belangrijk doel van mijn onderzoek is dan ook om bij vrouwen met DCIS het risico op borstkanker op basis van klinische, pathologische en moleculaire kenmerken te kunnen voorspellen en daarop de behandelkeuze af te stemmen”, vertelt Jelle Wesseling.
LORD-studie
Een onderdeel van Wesselings onderzoek betreft de LORD-studie, een initiatief van de Borstkanker Onderzoek Groep (BOOG) en de European Organisation for Research and Treatment of Cancer.1 Deze gerandomiseerde fase 3-studie vergelijkt de uitvoerbaarheid en veiligheid van actief volgen met een jaarlijkse mammografie versus standaardbehandeling met chirurgie met of zonder radiotherapie bij 900 vrouwen van 45 jaar of ouder met graad 1- of 2-DCIS. De primaire uitkomstmaat is het percentage vrouwen met ipsilaterale, invasieve borstkanker na tien jaar.
Wesseling: “Momenteel zijn er bij de studie ongeveer 35 centra betrokken, met name uit Nederland, maar ook uit Noorwegen, Italië en Portugal. Onder andere door dit grote aantal en de logistieke complexiteit die dit met zich meebrengt, heeft de inclusie wel wat vertraging opgelopen. Samen met alle betrokkenen, waaronder de klinische centra, BOOG en het trialbureau van sponsor Antoni van Leeuwenhoek, wordt er nu hard aan getrokken om de inclusie omhoog te brengen.”
Samenwerking
Naast principal investigator van de LORD-studie is Wesseling ook projectleider van het DCIS PRECISION-initiatief, dat door KWF Kankerbestrijding en Cancer Research UK wordt gefinancierd.2 Doel van dit initiatief is om door internationale samenwerking de overbehandeling van vrouwen met DCIS te verminderen, zonder daarbij hun uitstekende prognose te benadelen.
“Zo werken we binnen PRECISION samen met onderzoekers van studies met een vergelijkbare opzet als de LORD-studie, zoals de gerandomiseerde LORIS- (Verenigd Koninkrijk) en COMET-studie (Verenigde Staten), en de observatiestudie LARRIKIN-studie (Australië en Nieuw-Zeeland). Het zou prachtig zijn als we door deze samenwerking de diagnostiek en behandeling van vrouwen met DCIS kunnen verbeteren. Nu al merken we dat clinici en patiënten de laatste jaren anders tegen DCIS aan zijn gaan kijken, en dat vind ik enorme winst”, aldus Wesseling.
Voorspellende markers
Tijdens haar promotieonderzoek in de groep van Wesseling onderzocht Lindy Visser of het mogelijk is om aan de hand van klinische, pathologische of moleculaire kenmerken te voorspellen welke DCIS-laesies op termijn ontaarden in invasieve borstkanker en welke dat niet doen. “Hiervoor onderzocht ik onder andere een landelijk cohort van meer dan 10.000 vrouwen bij wie tussen 1989 en 2005 DCIS geconstateerd werd.
In samenwerking met mijn collega drs. Lotte Elshof heb ik een nested case-controlstudie opgezet met 200 DCIS-laesies van vrouwen die later invasieve borstkanker kregen. Deze laesies werden op grond van onder andere leeftijd en follow-uptijd gematcht aan bijna 500 DCIS-laesies die niet invasief bleken te worden. Vervolgens werden de klinische en pathologische gegevens, afkomstig van de Nederlandse Kankerregistratie en het Pathologisch-Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA), met elkaar vergeleken. Daarnaast werd DCIS-weefsel gekleurd voor markers die volgens de literatuur geassocieerd zijn met de ontaarding van DCIS in invasieve borstkanker.
De resultaten lieten zien dat er geen verschil was tussen de klinische kenmerken van beide DCIS-groepen, maar wel tussen hun pathologische eigenschappen.3 Zo bleek dat de aanwezigheid van periductale fibrose een voorspellende factor was voor het krijgen van invasieve ziekte. Daarnaast bleek uit de eiwitkleuringen dat HER2 en COX-2 zelf een hogere voorspellende waarde hadden voor invasief gedrag. Een multivariate analyse liet zien dat vrouwen met een HER2-amplificatie en hoge expressie van COX-2 een vier keer groter risico hebben op het krijgen van invasieve borstkanker. Vrouwen met een lage COX-2-expressie hebben juist een risico op invasieve borstkanker dat vergelijkbaar is met dat van vrouwen zonder DCIS”, aldus Visser, aan wie voor dit onderzoek in 2018 de PALGA-prijs werd toegekend.4
Systematische review en meta-analyse
Tijdens een ander onderdeel van haar promotieonderzoek voerde Visser een systematische review en meta-analyse uit om in kaart te brengen wat er tot nu toe bekend is over factoren die mogelijk het progressieve gedrag van DCIS-laesies kunnen voorspellen. Visser: “Deze analyse voerden we uit om beter in kaart te brengen welke tot nu toe gepubliceerde factoren de beste voorspellende waarde hebben. Het bleek dat van de 1.781 gereviewde artikelen, slechts veertig artikelen aan onze inclusiecriteria voldeden.5 Uit deze veertig artikelen kwamen 26 factoren naar voren die mogelijk prognostische waarde hebben. Hiervan bleven vervolgens zes factoren over die volgens onze meta-analyse inderdaad prognostische waarde hebben: Afro-Amerikaans ras, premenopauzale status, detectie van de DCIS door palpatie, positieve marges, hoge histologische gradering en een hoge expressie van p16. Deze factoren zijn dus interessante kandidaten voor verdere validatie in grotere studies, zoals LORD en LORIS.”
Referenties
1. LORD-studie. Te raadplegen via boogstudycenter.nl/studie/276/lord.html.
2. PRECISION-initiatief. Te raadplegen via dcisprecision.org/.
3. Visser LL, et al. Clin Cancer Res 2018;24:3593-601.
4. PALGA-prijs. Te raadplegen via palga.nl/gegevensaanvragen/palga-prijs.html.
5. Visser LL, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2019;28:835-45.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
