Acute myeloïde leukemie is het gevolg van mutaties in de bloedvormende stamcellen. Recent onderzoek onder leiding van internist-hematoloog dr. Marc Raaijmakers van het Rotterdamse Erasmus MC Kanker Instituut laat zien dat mesenchymale beenmergcellen een rol kunnen spelen in het ontstaan van deze mutaties en onthult welk mechanisme hierbij een rol speelt.1 Zijn uitkomsten bieden nieuwe aanknopingspunten voor de behandeling van patiënten met myelodysplastisch syndroom en andere preleukemische aandoeningen.
Het myelodysplastisch syndroom (MDS) kent vele vormen, met als gemeenschappelijke noemer een inadequate aanmaak van bloedcellen. Bovendien krijgen veel patiënten na enige tijd acute myeloïde leukemie (AML). Op grond van afwijkingen aan de bloedcellen onderscheiden hematologen hoog- en laagrisicopatiënten. Die indeling is echter verre van perfect, want een aanzienlijk deel van de patiënten in de laagrisicogroep krijgt toch leukemie. Nu duidelijk is hoe mesenchymale beenmergcellen kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van AML, verwacht Raaijmakers dat het mogelijk wordt deze groep patiënten tijdig op te sporen en wellicht anders te behandelen.
Niche
Raaijmakers’ onderzoek ging van start met een empirische observatie. Tussen 2007 en 2011 werkte Raaijmakers als postdoc aan Harvard University. Op een dag werd hij aangesproken door collega’s die bij muizen in botvoorlopercellen het Dicer1-gen hadden verwijderd. Daarbij gebeurde iets geks: de dieren hadden lage perifere bloedwaarden, maar het beenmerg zag er volkomen normaal uit. “Als hematoloog herkende ik dat als ineffectieve hematopoëse”, vertelt hij. “Dit is karakteristiek voor MDS. Destijds was wel bekend dat de cellen rond de hematopoëtische stamcellen belangrijk zijn voor het behoud van de stamcellen. Nu gingen we een stap verder en formuleerden de hypothese dat veranderingen in de omgeving kunnen leiden tot verstoorde aanmaak van bloed en dus tot ziekte.”
Hierop voortbordurend, vonden Raaijmakers en zijn collega’s al snel dat veranderingen in stromale beenmergcellen bij muizen afwijkingen veroorzaakten die sterk leken op MDS bij de mens. Bovendien kregen enkele van deze muizen AML. “Daarmee hadden we het concept van nichegeïnduceerde oncogenese gevestigd. Dat is later ook gevonden in andere settingen.” De ontdekking was belangrijk genoeg voor een publicatie in Nature.2
Shwachman-Diamond
Terug in Rotterdam boog Raaijmakers zich over het onderliggende mechanisme en de vraag of het muizenmodel ook relevant is voor ziekten bij de mens. Uitschakelen van het Dicer1-gen in mesenchymale cellen verandert de activiteit van een groot aantal genen. Eén verandering trok Raaijmakers’ speciale aandacht: de activiteit van het gen Sbds werd erdoor verlaagd. Mutaties in dit gen zijn bekend als de oorzaak van het syndroom van Shwachman-Diamond (SDS), een zeldzame monogenetische aandoening bij jonge kinderen die leidt tot botafwijkingen en MDS, met een hele grote kans op leukemie. Patiënten krijgen dat soms al op hun 18e.
“Het Sbds-gen hebben we vervolgens in allerlei cellen van het beenmerg uitgeschakeld, waarna we keken welke veranderingen optreden in het bloed”, vertelt Raaijmakers. “Sbds speelt een rol bij de aanmaak van ribosomen. Als je het bij muizen uitschakelt, induceert dat een vorm van ribosomale stress. Daardoor wordt in de mesenchymale cellen p53 geactiveerd, wat leidt tot de activering van de ontstekingsfactoren S100A8 en -9. Dat zijn damage-associated molecular pattern– ofwel DAMP-eiwitten, die normaal dienen voor de afweer tegen bijvoorbeeld bacteriën. Omdat er in het beenmerg geen sprake was van een infectie of een ontsteking, was hun aanwezigheid opmerkelijk.” Vervolgens bleek dat deze eiwitten via een TLR4-receptor op de bloedstamcellen schade aan mitochondriën induceren waarbij zuurstofradicalen vrijkomen die het DNA aantasten.
Een vergelijking van de genexpressie in de mesenchymale cellen van SDS-patiënten met die in het muizenmodel bracht vrijwel identieke verstoringen aan het licht. In beide situaties kwamen deze ontstekingsfactoren tot expressie, terwijl die normaal niet in mesenchymale cellen geactiveerd zijn. “Die verhoogde expressie van S100A8/9 zien we ook bij een kleine groep MDS-patiënten bij wie zich significant sneller leukemie ontwikkelt.”
“Nu we dit mechanisme kennen, is de volgende stap dat we op zoek kunnen gaan naar mogelijkheden om het ontstaan van leukemie te vertragen of te voorkomen. Ook hopen we een klinisch bruikbaar diagnosticum te kunnen ontwikkelen. Daarnaast liggen er nog fundamentele vragen voor, zoals: waardoor wordt deze cascade in MDS geactiveerd? Hoe ontstaat uit al gemuteerde preleukemische bloedcellen in een inflammatoire omgeving leukemie? Zijn dergelijke mechanismen ook betrokken bij andere vormen van kanker waarbij ontstekingen een rol spelen.”
Referenties
1. Zambetti NA, et al. Cell Stem Cell 2016;19:1-15.
2. Raaijmakers MH, et al. Nature 2010;464:852-7.
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
