Adjuvante immunotherapie bij melanoom en eerstelijnsimmunotherapie bij niercelcarcinoom behoren sinds kort tot de (Nederlandse) mogelijkheden. Internist-oncoloog prof. dr. Fons van den Eertwegh (Amsterdam UMC, locatie VUmc, bestuurslid WIN-O en voorzitter van de WIN-O Melanoomwerkgroep) schetst de recente ontwikkelingen en de keuzes die nu gemaakt moeten worden.
“Er zijn inmiddels drie verschillende vormen van adjuvante therapie waarvan de meerwaarde is aangetoond bij patiënten met stadium III/IV-melanoom na complete resectie”, vertelt Fons van den Eertwegh. “De recentste update van de Checkmate 238-studie, gepresenteerd tijdens ASCO 2018, laat zien dat een adjuvante behandeling met nivolumab na twee jaar follow-up leidt tot een ziektevrije overleving bij 62,6% van de patiënten tegenover een ziektevrije overleving bij 50,2% van de patiënten die een adjuvante behandeling met ipilimumab krijgen.1 De uitkomsten van deze studie waren vorig jaar voor de EMA reden om het gebruik van nivolumab bij deze indicatie goed te keuren. Eind vorig jaar gaf ook de NVMO-commissie BOM een voorlopig positief advies hiervoor.
De KEYNOTE-054-studie toonde vorig jaar aan dat ook een adjuvante behandeling met pembrolizumab bij patiënten met stadium IIIa- (lymfekliermetastase ten minste >1 mm in grootste diameter), IIIb- of IIIc-melanoom na complete resectie de ziektevrije overleving verbetert, in dit geval ten opzichte van een behandeling met placebo: 72% tegenover 54% na achttien maanden jaar follow-up.2 Ook deze indicatie is goedgekeurd door de EMA, en heeft afgelopen maart een voorlopig positief advies van die commissie gekregen. De commissie BOM zal het advies herbeoordelen zodra de gegevens over algemene overleving bekend zijn.
Ten slotte heeft de COMBI-AD-studie laten zien dat bij patiënten met BRAF-gemuteerd stadium III-melanoom na volledige resectie adjuvante therapie met de combinatie dabrafenib plus trametinib de ziektevrije overleving significant verlengt ten opzichte van een behandeling met placebo: 58% versus 39% na drie jaar follow-up.3 En ook deze vorm van adjuvante behandeling is door de EMA goedgekeurd en heeft een voorlopig positief advies van de commissie BOM. Wat betreft de vergoeding zit deze behandeling echter nog in de sluis. De fabrikant stelt de medicijnen nu gratis beschikbaar.”
Subtiele verschillen
Deze ontwikkelingen betekenen dat er - indien ook adjuvante behandeling met pembrolizumab een positief advies van de commissie BOM krijgt - binnenkort keuze is uit drie vormen van adjuvante behandeling bij patiënten met stadium III-melanoom na complete resectie. Van den Eertwegh: “Daarbij zijn er subtiele verschillen tussen deze drie mogelijkheden. Om te beginnen is de behandeling met dabrafenib plus trametinib natuurlijk voorbehouden aan de patiënten met BRAF-gemuteerde ziekte. Verder is nivolumab geïndiceerd bij stadium IIIB, IIIC en IV, en pembrolizumab bij stadium IIIA met lymfekliermetastase groter dan 1 mm, IIIB en IIIC. Dat laatste geldt ook voor dabrafenib plus trametinib.
Dan is er natuurlijk het verschil in bijwerkingenprofiel tussen de BRAF/MEK-inhibitie en de immunotherapie. BRAF/MEK-inhibitie gaat bij zo’n 40% van de patiënten gepaard met graad 3/4-bijwerkingen, met name koorts, vermoeidheid en misselijkheid. Die klachten nemen overigens snel af zodra de patiënt - tijdelijk - stopt met de behandeling. Bij immunotherapie is het risico op ernstige bijwerkingen aanzienlijk kleiner, maar die bijwerkingen kunnen wel levensbedreigend zijn, zoals ernstige colitis, hepatitis of ernstige neurologische verschijnselen, of levenslang aanhouden, zoals schildklierafwijkingen, diabetes mellitus of bijnierinsufficiëntie.
Ten slotte is er een verschil in toedieningsvorm: immunotherapie gaat per infuus, wat betekent dat de patiënt eenmaal per drie of vier weken naar het ziekenhuis moet komen. De BRAF/MEK-inhibitie gaat oraal, wat betekent dat de patiënt tweemaal daags pillen op een lege maag moet slikken. Je moet dus met de patiënt overleggen wat diens voorkeur heeft. Immunotherapie is momenteel erg populair bij patiënten, maar er zijn ook patiënten die geen infusen willen. Daarnaast is immunotherapie niet de meest voor de hand liggende keuze bij patiënten met een auto-immuunziekte, terwijl bij patiënten met een hartaandoening de BRAF/MEK-inhibitie niet ideaal is.”
Duwtje in de rug
Vorig jaar is in de Checkmate 214-studie aangetoond dat een eerstelijnsbehandeling van patiënten met gevorderd/gemetastaseerd niercelcarcinoom met de combinatie ipilimumab plus nivolumab leidt tot een significant beter objectief responspercentage en betere algehele overleving in vergelijking met een behandeling met sunitinib.4 Het responspercentage bedroeg 42% versus 27% bij behandeling met respectievelijk ipilimumab/nivolumab en sunitinib. De overleving na achttien maanden bedroeg 75% bij behandeling met ipilimumab plus nivolumab tegenover 60% bij behandeling met sunitinib.
“Inmiddels is op grond van de resultaten van de Checkmate 214-studie de eerstelijnsbehandeling van gevorderd/gemetastaseerd niercelcarcinoom met ipilimumab plus nivolumab door de EMA goedgekeurd en van een positief advies voorzien door de commissie BOM”, vertelt Van den Eertwegh. “Hierbij geldt echter ook dat de indicatie wat betreft de vergoeding voor ipilimumab op dit moment nog in de sluis zit. De fabrikant stelt vooralsnog, op advies van de NVMO en WIN-O, ipilimumab voor deze indicatie wel beschikbaar in de centra die ervaring hebben met ipilimumab plus nivolumab. Dat zijn de veertien melanoomcentra.”
Een praktische bijkomstigheid van de mogelijkheid tot eerstelijnsimmunotherapie bij gevorderd/gemetastaseerd niercelcarcinoom is overigens dat dit de centralisatie van de behandeling van deze vorm van kanker een duwtje in de rug kan geven, merkt Van den Eertwegh op. “De centralisatie van de behandeling van gevorderd/gemetastaseerd niercelcarcinoom komt nog niet goed van de grond. Momenteel zijn er meer dan veertig ziekenhuizen die deze patiënten, in totaal circa 800 per jaar, behandelen. Het is beter om dit aantal ziekenhuizen terug te brengen. Met alle nieuwe mogelijkheden wordt behandeling van het gemetastaseerd niercelcarcinoom steeds gecompliceerder. Dat kan niet meer op een goed niveau als een ziekenhuis jaarlijks maar een relatief laag aantal patiënten ziet.”
Andere combinaties
Naast de combinatie ipilimumab plus nivolumab hebben recentelijk ook twee combinaties van de TKI axitinib plus een immunotherapeuticum in studies meerwaarde als eerstelijnsbehandeling laten zien ten opzichte van een behandeling met sunitinib bij patiënten met gevorderd/gemetastaseerd niercelcarcinoom. Van den Eertwegh: “In de JAVELIN Renal 101-studie leidde een eerstelijnsbehandeling met axitinib plus avelumab tot een significant langere mediane progressievrije overleving in vergelijking met een behandeling met sunitinib: 13,8 maanden versus 8,4 maanden.5 De KEYNOTE-426-studie laat zien dat eerstelijnsbehandeling met axitinib plus pembrolizumab leidt tot een mediane progressievrije overleving van 15,1 maanden tegenover 11,1 maanden bij een behandeling met sunitinib.6 Bovendien is in de KEYNOTE-426-studie ook een significant overlevingsvoordeel aangetoond met de combinatie, iets dat nog niet is aangetoond in de JAVELIN-studie. Mogelijk levert een langere follow-up hierover meer duidelijkheid op. Het zal echter nog wel enige tijd duren voordat deze combinaties goedgekeurd zijn en voor de dagelijkse praktijk beschikbaar komen. Maar als het zover is, moeten we ons gaan afvragen wat de beste keuze is als eerstelijnsbehandeling van gevorderd/gemetastaseerd niercelcarcinoom: de combinatie van ipilimumab plus nivolumab of de combinatie van een immunotherapeuticum met een TKI. Mogelijk kan een voordeel van starten met de ipilimumab/nivolumabcombinatie zijn dat je daarna nog de TKI kunt inzetten. De combinatie TKI plus immunotherapie is wellicht van voordeel als je een snelle respons wilt verkrijgen. De toekomst zal dat moeten uitwijzen.”
Referenties
1. Weber JS, et al. J Clin Oncol 2018;36 (suppl): abstr 9502.
2. Eggermont AA, et al. N Engl J Med 2018;378:1789-801.
3. Long GV, et al. N Engl J Med 2017;377:1813-23.
4. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2018;378:1277-90.
5. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2019 Feb 16. doi: 10.1056/NEJMoa1816047. [Epub ahead of print]
6. Rini BI, et al. N Engl J Med 2019 Feb 16. doi: 10.1056/NEJMoa1816714. [Epub ahead of print]
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2019 vol 3 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
