Bij ongeveer een kwart van de kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL) – degenen met goede respons na de eerste kuren chemotherapie – is het mogelijk om de therapie-intensiteit te verlagen met behoud van een goede genezingskans. Ook leidt het verzwaren van de behandeling voor de overige patiënten tot een betere genezingskans dan voorheen. Dat tonen de resultaten van de ALL10-studie van de SKION. Prof. dr. Rob Pieters (Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie, Utrecht) licht de studieresultaten toe.
Het ALL10-protocol van de Stichting Kinderoncologie Nederland (SKION) was het eerste protocol van het samenwerkingsverband van de Nederlandse kinderoncologische centra waarbij de therapie aangepast is op basis van de minimal residual disease (MRD) na de eerste en tweede kuur chemotherapie. Dit werd gedaan nadat toepassing van het ALL8-protocol liet zien dat MRD-levels na één en drie maanden een belangrijke prognostische waarde hebben. Dit inzicht is vervolgens toegepast in het ALL10-protocol, vertelt Rob Pieters, lid van de raad van bestuur en kinderoncoloog bij het Prinses Máxima Centrum. “We hebben toen besloten om de patiënten in te delen met de nieuwe methode om de minimale restziekte te bepalen en daar vervolgens ook consequenties aan te verbinden. Patiënten met een hele lage MRD na één en drie maanden, eigenlijk een onmeetbare MRD, hebben we veel minder therapie gegeven en andersom gaven we kinderen met een hoge MRD heel veel therapie.”
Voor de studie werden tussen november 2004 en april 2012 778 Nederlandse kinderen met ALL gestratificeerd. Vervolgens kreeg de groep waarbij de ziekte niet meer detecteerbaar was een aanzienlijk minder uitgebreide vervolgbehandeling dan patiënten behandeld met de daarvoor toegepaste protocollen. Bij patiënten in deze standaardrisicogroep, ongeveer een kwart van het totaal, werd bijvoorbeeld een veertiendaagse kuur met 6-thioguanine geschrapt, evenals een dosis cyclofosfamide, acht dagen cytarabine en vier doses doxorubicine. Daarbij werd minder vincristine en dexamethason gebruikt.
Ondanks de substantieel lichtere behandeling werd een even goede overlevingskans behaald, rapporteerden de SKION-onderzoekers afgelopen zomer in Journal of Clinical Oncology.1 “Het verlichten van de therapie in deze groep heeft geleid tot een minder zware behandeling, maar gaat gepaard met dezelfde, uitstekende genezingskans van 99% na vijf jaar”, aldus eerste auteur Pieters. “Dat de therapie zo ver teruggeschroefd kan worden met behoud van de goede overlevingskans is zeker spectaculair te noemen.”
Genezingskans enorm verbeterd
Patiënten in de groep met een gemiddeld risico werden met een enigszins verzwaard schema behandeld. Verder kregen patiënten in de hoogrisicogroep zes intensieve kuren of drie kuren van dit schema gevolgd door een allogene stamceltransplantatie. En ook deze aanpassingen bleken een succesvolle verandering te zijn van de therapie. Pieters: “In de groepen met een gemiddeld – het grootste deel van de patiënten heeft een gemiddeld risico op een recidief – bleek het verzwaren van de therapie gelukkig ook goed uit te pakken. Dit leidde tot een ongeveer 10% betere ziektevrije overleving na vijf jaar. En in de groep met de hoogste kans op een recidief, die gelukkig vrij klein is maar waarbij er wel een heel slechte prognose is, is de genezingskans enorm verbeterd met ongeveer 60%.”
Verder verbeterden ook de uitkomsten van alle ALL-patiënten bij elkaar. Terwijl de ziektevrije vijfjaarsoverleving bij het ALL10-protocol 88,7% was met een vijfjaarsoverleving van 93,9%, was dit bij het ALL9-protocol nog respectievelijk 83,3% en 88,3%. Pieters: “Ondanks dat we voor een kwart van de patiënten de therapie verlicht hebben, blijkt dat je overall de genezingskans kunt verbeteren. Dat is een enorm mooi resultaat. Wel moet ik opmerken dat bij kinderen met ALL je eigenlijk pas na tien jaar precieze cijfers kunt geven over de overleving.”
Daarmee zijn alle aanpassingen ten opzichte van het eerder gebruikte protocol succesvol gebleken. Pieters: “Twee veranderingen in het behandelbeleid, te weten een veel betere stratificatie en een beter daarop afgestemde behandeling, blijken succesvol te zijn. Dat hadden we natuurlijk gehoopt, maar je weet nooit hoe zoiets gaat uitpakken. Nu blijkt dat therapie op maat mogelijk is. De patiënt krijgt hiermee veel meer een intensiteit van de behandeling die past bij de gevoeligheid van de leukemiecellen voor de chemotherapie, want dat is wat je meet met de MRD. Op grond daarvan kun je dus bepalen welke patiënten minder therapie nodig hebben en welke een zwaardere behandeling moeten krijgen om toch een goede genezingskans te hebben.”
Verlichting therapie standaard
De ALL10-studie laat hiermee voor het eerst zien dat het veilig is om de behandeling te reduceren bij kinderen met onmeetbare MRD-levels. “Er zijn inmiddels ook andere landen die MRD gebruiken voor het indelen van patiënten in verschillende risicogroepen”, vertelt Pieters, “maar dit is eigenlijk de eerste studie waarbij de therapie zo sterk gereduceerd is in de groep die goed reageert op de eerste maanden therapie. Hoewel veel andere landen MRD gebruiken om patiënten te stratificeren, hebben zij daar minder sterke consequenties aan verbonden.”
De nieuwe bevindingen zullen in toekomstige buitenlandse protocollen echter wel worden opgenomen, vertelt Pieters. “We werken nu met het ALL11-protocol, maar we zijn het ALL12-protocol al aan het voorbereiden en dat doen we samen met de Scandinaviërs, de Engelsen, de Belgen en een deel van de Duitsers. In dit protocol wordt de verlichting van de therapie voor deze groep standaard.”
Verder polijsten
Zo heeft onderzoek van SKION opnieuw een belangrijke bijdrage geleverd aan het verder polijsten van de behandeling van ALL, een proces dat nog voortdurend verder gaat. Pieters: “In het huidige ALL11-protocol gebruiken we de indeling op basis van de MRD als fundament, maar we gebruiken daarbovenop een aantal genetische afwijkingen in leukemiecellen om de stratificatie verder te verfijnen en om de behandeling op af te stemmen. Het soort genetische afwijkingen blijkt bij ALL namelijk ook verder te voorspellen hoe de leukemie reageert op de chemotherapie. Je bepaalt hiermee in feite de agressiviteit van de leukemiecel.”
In het ALL12-protocol zullen vervolgens verschillende nieuwe medicijnen worden toegevoegd aan de behandeling. “Bij kinderen die in de groep met de slechtste prognose zitten en een enorm zware behandeling krijgen, gaan we kijken of andere therapiemodaliteiten misschien én effectiever zijn én minder bijwerkingen hebben, aldus Pieters. “Maar dat is nog in de voorbereidingsfase. Voordat we alle details van de ALL12 ontwikkeld hebben en dit protocol kunnen gaan gebruiken, zijn we zeker twee jaar verder.”
Referentie
1. Pieters R, et al. J Clin Oncol 2016;34:2591-601.
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
