De eenarmige fase 3-301-studie naar immunotherapie met het bacteriële derivaat MCNA liet recentelijk een duurzame respons en een gunstig toxiciteitsprofiel zien bij bacillus Calmette-Guérin-refractaire niet-spierinvasieve blaaskanker met een hoog risico op recidief of progressie. Tijdens de EAU16 noemde uroloog prof. dr. Ashish Kamat (Houston, Verenigde Staten) deze adjuvante behandeling dan ook een goed alternatief voor radicale cystectomie.
De standaardbehandeling bij niet-spierinvasieve blaaskanker (NMIBC) met een hoog risico op recidief of progressie bestaat uit transurethrale resectie, gevolgd door een eenmalige spoeling met mitomycine en adjuvante immunotherapie met bacillus Calmette-Guérin (BCG). Een deel van de tumoren blijkt na de behandeling echter ongevoelig voor BCG. Voor deze subgroep is het aantal behandelopties beperkt.
Eén van de opties is behandeling met MCNA, een complex bestaande uit de celwand en nucleïnezuren van Mycobacterium phlei. De werking van MCNA berust op twee mechanismen: een direct, antiproliferatief mechanisme en een indirect mechanisme waarbij de opname van MCNA door antigeenpresenterende cellen leidt tot de activering van tumorreactieve T- en natural-killercellen.1 In 2009 suggereerden de resultaten van een relatief kleine, prospectieve studie dat MCNA een gunstig toxiciteitsprofiel heeft en geassocieerd is met een indrukwekkende en langdurige respons bij patiënten met BCG-naïef of -refractair carcinoma in situ (CIS).2 Deze hoopgevende resultaten leidden tot de initiatie van de 301-studie.
Duurzame respons
De eenarmige fase 3-301-studie onderzocht de effectiviteit en veiligheid van MCNA bij 129 Noord-Amerikaanse patiënten met hooggradige NMIBC die na behandeling met BCG recidiveerde of BCG-refractair was. De primaire uitkomstmaat was de ziektevrije overleving (DFS) na één jaar.
“De resultaten lieten zien dat MCNA een gunstig veiligheidsprofiel heeft.3 De beoordeling van de effectiviteit werd echter bemoeilijkt door verschillen in het aantal voorafgaande BCG-kuren en in de definitie van BCG-refractair.
Als we kijken naar de 94 patiënten met een daadwerkelijk BCG-refractaire tumor zien we dat 48% van de tumoren gediagnosticeerd werd als CIS, 28% als een papillaire laesie en 24% als een combinatie van die twee. Verder was de één- en tweejaars-DFS in de algemene populatie BCG-refractaire patiënten respectievelijk 34,8% en 28,3%. Voor de 68 CIS-patiënten was dit 23,5% en 13,2%. Bij de 26 patiënten met papillaire ziekte was MCNA zeer effectief met een één- en tweejaars-DFS van respectievelijk 61,2% en 50,1%. Bij deze patiënten met hoog risico werden de meeste recidieven snel na de eerste dosis MCNA vastgesteld. Dat is op zich gunstig omdat men dan vervolgens met radicale cystectomie progressie kan voorkomen. De andere patiënten hadden over het algemeen een zeer duurzame respons van gemiddeld drie jaar.
MCNA biedt dus een relevant alternatief voor radicale cystectomie bij patiënten met BCG-refractaire NMIBC, met name voor patiënten die wegens comorbiditeit niet voor chirurgie in aanmerking komen”, aldus Kamat.
Referenties
1. Packiam VT, et al. Ther Adv Urol 2016;8:29-37.
2. Morales A, et al. J Urol 2009;181:1040-5.
3. Morales A, et al. J Urol 2015;193:1135-43.
Dr. Robbert van der Voort, wetenschapsjournalist
Commentaar dr. Antoine G. van der Heijden, oncologisch uroloog, Radboudumc, Nijmegen
Collega Kamat et al. hebben onderzoek gedaan naar het bacteriële derivaat MCNA bij patiënten bij wie eerdere BCG-behandeling voor een niet-spierinvasief urotheelcarcinoom van de blaas gefaald heeft. Het betreft hier een fase 3-multicenterstudie met één behandelarm.
De belangrijkste conclusie van Kamat et al. is dat het intravesicaal toegepaste MCNA effectief is tegen niet-spierinvasieve blaaskanker bij patiënten die eerder faalden op BCG-behandeling. Bij patiënten die een respons lieten zien een jaar na start van de behandeling met MCNA bleek deze vaak langdurig te zijn.
De conclusies van deze studie zijn belangrijk daar de behandelopties vooral bij patiënten die geclassificeerd worden als BCG failures, patiënten waarbij de behandeling met BCG dus onvoldoende effectief is gebleken, beperkt zijn. De voorkeursbehandeling, ook conform de richtlijnen van de European Association of Urology, is radicale cystectomie met derivatie. Een deel van de patiënten is echter niet fit genoeg om een dergelijke grote operatie te ondergaan. Daarnaast weigert een deel van de patiënten een radicale cystectomie vanwege de grote impact op de kwaliteit van leven. Voor deze patiënten heeft deze studie zeker meerwaarde.
Toch is er een aantal belangrijke kanttekeningen te plaatsen naar aanleiding van deze studie. Ten eerste is er een wezenlijk verschil tussen enerzijds BCG-refractaire en anderzijds na BCG-behandeling recidiverende (BCG relapsing) niet-spierinvasieve blaaskanker.1 Van ‘BCG-refractair’ spreken we bij patiënten die niet ziektevrij worden na zes maanden BCG-behandeling, dan wel na inductiebehandeling (zesmaal wekelijks) en na drie maanden onderhoudsbehandeling (driemaal wekelijks), dan wel na inductiebehandeling en na drie maanden re-inductietherapie (twee cycli van zes wekelijks) vanwege persisterende aanwezigheid van kanker. Van ‘recidiverend na BCG-behandeling’ spreken we bij patiënten die aanvankelijk ziektevrij zijn geworden na zes maanden behandeling met BCG, maar bij wie de ziekte op termijn terugkeert. Deze laatste groep patiënten heeft een betere prognose en betere respons op therapie.
Als we nu enkel kijken naar de gevallen van BCG-falen, dan blijkt de ziektevrije eenjaarsoverleving in deze studie 22% te zijn. Met andere woorden: 78% heeft opnieuw een recidief dan wel persisterend CIS van de blaas. Verder blijken 28 patiënten (22%) progressieve ziekte te hebben, van wie 17 metastasen hebben of overleden zijn t.g.v. blaaskanker. De auteurs hebben niet beschreven of deze patiënten BCG-refractaire blaaskanker of recidiverende blaaskanker na BCG-behandeling hadden, maar zeer waarschijnlijk betreft dit met name de patiënten met BCG-refractaire blaaskanker. Als we dus enkel naar deze groep kijken, zal de kans op progressie aanzienlijk hoger zijn. De vraag is of patiënten aan een dergelijk risico mogen worden blootgesteld.
In totaal ondergingen 55 patiënten (43%) uiteindelijk toch een cystectomie. Deze patiënten waren klaarblijkelijk voldoende fit om deze grote operatie te ondergaan. Van hen bleek 31% een spierinvasieve tumor te hebben. De auteurs halen aan dat deze patiëntengroep sowieso een kans heeft van 10-15% progressie per jaar, maar laten we hierbij niet vergeten dat reeds 22% van de patiënten is uitgevallen vanwege progressieve ziekte.2 Alles tezamen is hier wel sprake van een hoog percentage patiënten die progressie vertonen en het verdere uitstel van de cystectomie is wellicht een goede verklaring voor dit hoge percentage.
Ten slotte heeft het ontwerp van de studie, waarbij gekozen is voor een enkele behandelarm, niet de voorkeur. Auteurs geven aan dat zij hiervoor gekozen hebben vanwege het gebrek aan alternatieven. De behandeling met thermochemotherapie wordt vanwege het experimentele karakter als niet geschikt beschouwd. Volgens mij is dat niet juist. Een recente publicatie van Arends et al. over thermochemotherapie bij patiënten bij wie BCG-behandeling gefaald heeft, laat juist zien dat deze behandeling wel degelijk zinvol, effectief en veilig is.3 Het experimentele karakter is er na vele jaren van intensief onderzoek mijns inziens wel af.
Ik concludeer: MCNA is een effectief middel bij een subgroep van de patiënten met BCG-refractaire niet-spierinvasieve blaaskanker. De uiteindelijke keuze van behandeling ligt bij de patiënt, maar deze moet wel goed geïnformeerd worden over de risico’s die alternatieve behandelingen met zich meebrengen.
Referenties
1. O’Donnell MA, et al. World J Urol 2006;24:481-7.
2. Hall MC, et al. J Urol 2007;178:2314-30.
3. Arends TJ, et al. J Urol 2014;192:708-13.
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
