Kan men maligne lymfomen effectief behandelen door de cellen ‘thuisloos’ te maken, door ze vanuit de lymfeklieren te mobiliseren naar het perifere bloed? Gespeend van noodzakelijke overlevingssignalen sterven de lymfoomcellen daar uiteindelijk een geprogrammeerde dood. Prof. dr. Steven Pals, hoogleraar Pathologie in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, vertelde over het onderzoek van zijn groep naar anoikisinductie bij B-cellymfomen, de rol van Bruton’s tyrosinekinase (BTK) en het succes van de BTK-remmer ibrutinib.
Steven Pals wordt al decennia geïntrigeerd door de weefselspecifieke migratie van lymfoomcellen. Sommige lymfomen treft men uitsluitend aan in de huid, andere in het spijsverteringskanaal. Hoe wordt de circulatie van deze cellen gereguleerd? “We weten inmiddels dat de immuunrespons zeer afhankelijk is van recirculatie en homing van lymfocyten en dat dit wordt gereguleerd door adhesiemoleculen en chemokinen. Lymfoomverspreiding is in feite een reflectie van normale migratie. Specifieke sets van homing– en chemokinereceptoren bepalen of lymfoomcellen naar de huid of de darm gaan.”
De afgelopen vijftien jaar hield de groep die Pals samen met dr. Marcel Spaargaren leidt zich voornamelijk bezig met B-lymfocytenmigratie. “Chemokinen zijn een grote familie van kleine cytokinen die interacties kunnen aangaan met een even grote familie van chemokinereceptoren. Zo gaat de receptor CCR7 een interactie aan met CCL19, dat tot expressie komt in lymfeklierendotheel – het laat naïeve T- en B-cellen circuleren via de lymfeklieren en de milt. CXCR4 en CXCL12 zijn essentieel voor migratie naar beenmerg en lymfeklieren, CXCR5 en CXCL13 voor homing naar kiemcentra. Chemokinen werken samen met adhesiemoleculen, met name die van de integrinefamilie. Op leukocyten en lymfocyten komen integrines voornamelijk voor in een niet-geactiveerde vorm. Signalen via chemokinereceptoren of de B-celreceptor leiden via cytoplasmatische signaleringsroutes tot activering en clustering van integrines, waarna adhesie tussen cellen tot stand komt.”
Bruton’s tyrosinekinase
In B-celontwikkeling zijn adhesie en migratie in velerlei stappen essentieel: bij de vorming van B-cellen in het beenmerg, bij recirculatie en homing en ook bij antigeenspecifieke differentiatie in kiemcentra. Pals: “Tien jaar geleden hebben we met specifieke moleculaire remmers en gemuteerde cellijnen de verschillende signaleringscomponenten ontrafeld die betrokken zijn bij de regulatie van integrineactivering op B-cellen. We ontdekten onder andere dat het enzym Bruton’s tyrosinekinase (BTK), dat stroomafwaarts van de B-celreceptor functioneert, van cruciaal belang is voor de regulatie van integrineactiviteit op B-cellen. Vervolgens ontdekten we een rol voor BTK in chemokinegeïnduceerde celadhesie en migratie. Voor B-lymfocyten lijkt BTK dus een centrale speler. Naar aanleiding van deze bevindingen zocht Pharmacyclics contact met ons. Dit bedrijf had de BTK-remmer ibrutinib ontwikkeld en deze veroorzaakte bij patiënten met laaggradig B-cellymfoom (chronische lymfatische leukemie; CLL) een enorme toename van lymfocyten in het perifere bloed (lymfocytose). Desondanks vertoonden de patiënten, die meestal al vele andere therapielijnen achter de rug hadden, een uitstekende klinische respons: ze hadden weliswaar meer lymfoomcellen in het bloed, maar de lymfeklieren slonken snel.”
Proof of principle
Ook bij mantelcellymfoom en de ziekte van Waldenström gaf ibrutinib spectaculaire responsen en het middel is inmiddels goedgekeurd door de FDA.
“De initiële snelle toename van lymfocyten in het perifere bloed bleek vaak pas na maanden weer af te nemen. We concludeerden dat de cellen kennelijk niet onmiddellijk doodgaan, maar zich verplaatsen van lymfeklieren naar bloed. Dit werd bevestigd in experimenten waarbij het effect van ibrutinib op adhesie en migratie van de lymfoomcellen werd bestudeerd. Blijkbaar verbreekt ibrutinib het contact tussen lymfoomcellen en hun micro-omgeving, waarvan ze via allerlei routes groei- en overlevingssignalen krijgen. In het bloed ontbreken deze signalen en sterven de cellen ten slotte door thuisloosheid (anoikis), een specifieke vorm van geprogrammeerde celdood.”
BTK-remming is volgens Pals de proof of principle dat het thuisloos maken van lymfoomcellen een uitstekende behandelstrategie is. “Homing naar en retentie in de micro-omgeving zijn cruciaal voor de groei en overleving van B-cellymfomen. Dit wordt gereguleerd door B-cel- en chemokinereceptorsignalering en is in principe onafhankelijk van de specifieke genetische veranderingen in de tumor. Dit maakt deze signaleringspaden tot aantrekkelijke therapeutische targets. Ons onderzoek is er dan ook op gericht om andere belangrijke moleculaire partners in het adhesie- en migratieproces te identificeren.”
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
