Bij hoog-risicopatiënten met TP53-gemuteerde acute myeloïde leukemie resulteerde eerstelijnsbehandeling met magrolimab plus azacitidine in duurzame responsen en een bemoedigende overleving bij een acceptabel veiligheidsprofiel, blijkt uit een fase 1b-studie waarvan dr. Naval Daver (Houston, Verenigde Staten) de resultaten presenteerde tijdens het EHA2022 Hybrid Congress.
Patiënten met TP53-gemuteerde acute myeloïde leukemie (AML) hebben een slechte prognose en reageren vaak niet goed op bestaande therapieën. Het monoklonale antilichaam magrolimab blokkeert CD47, een ‘eet-me-niet-op’-signaal dat hoog tot expressie komt op de cellen van verschillende soorten kanker, waaronder AML. Deze blokkade leidt tot fagocytose van de tumorcellen door macrofagen. Azacitidine verhoogt ‘eet-me-op’-signalen zoals calreticuline, en werkt synergistisch in combinatie met CD47-blokkade.
De fase 1b-5F9005-studie evalueerde de veiligheid, verdraagbaarheid en effectiviteit van magrolimab plus azacitidine bij onbehandelde patiënten met TP53-gemuteerde AML die niet in aanmerking kwamen voor intensieve chemotherapie (n=72). Gestart werd met een lage dosis magrolimab (1 mg/kg), die vervolgens werd verhoogd tot 30 mg/kg (Q1W of Q2W) tot aan ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. De meeste patiënten waren 65 jaar of ouder, bijna de helft had onderliggend myelodysplastisch syndroom en 79% had een ongunstig cytogenetisch risicoprofiel.
Resultaten bemoedigend
De combinatie magrolimab plus azacitidine werd goed verdragen door patiënten met TP53-gemuteerde AML.1 De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger waren febriele neutropenie (37,5%), trombocytopenie (29,2%), anemie (29,2%; graad 3 26,4% en graad 4 2,8%) en pneumonie (26,4%). “Met magrolimab zien we in de kliniek geen significante dosisreducties, en veel minder dosisvertragingen dan we met andere middelen zien die meer myelosuppressie kunnen veroorzaken”, vertelde Daver. “Het veiligheidsprofiel was acceptabel.”
Het objectieve responspercentage was 48,6%, waarvan 33,3% complete responsen. Van degenen die een complete respons vertoonden had 50% geen meetbare restziekte. De mediane responsduur was 8,7 maanden, volgens Daver “bemoedigend in deze TP53-gemuteerde populatie.” Van de patiënten die bij baseline afhankelijk waren van transfusies werd respectievelijk 29,7% en 45,8% onafhankelijk van erytrocyten- en trombocytentransfusie.
De mediane algehele overleving (OS) was 10,8 maanden. “Ook dit ziet er bemoedigend uit in deze context”, aldus Daver. “Met HMA-venetoclax was de mediane OS in drie datasets ongeveer 5-7 maanden. Maar het gaat hier niet om de eerste interventie, maar hoe je deze mensen op de lange termijn behandelt, de totale therapieaanpak.” Hij vond het dan ook met name bemoedigend dat onder de patiënten die een allogene stamceltransplantatie (ASCT) ondergingen de eenjaars-overleving 83% was, versus 36% zonder ASCT.
Bij zeven van negen evalueerbare responders zagen de onderzoekers reductie van de TP53 variant allele frequency (VAF; het percentage gemuteerde TP53-allelen). Verder onderzoek naar de biologische achtergrond hiervan is nog gaande.
“ASCT als volgende stap is echt nodig om tot een betere overleving te komen. Dit zou deel uit moeten maken van studies met therapie gericht op TP53 en andere ongunstige cytogenetische risicofactoren”, benadrukte Daver. Een fase 3-studie met magrolimab plus azacitidine in de eerste lijn bij TP53-gemuteerde AML is momenteel open voor inclusie (NCT04778397).
Referentie
1. Daver NG, et al. EHA 2022: abstr S132.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
