Met ruim 500.000 euro van KWF Kankerbestrijding gaat prof. dr. Toos Daemen (UMC Groningen) onderzoek doen naar manieren om immunotherapie effectiever te maken. Ze zet in op het herprogrammeren van afweeronderdrukkende cellen in de tumor.
Het onderzoek van de groep van Toos Daemen richt zich met name op de immuuntherapie van kankers die door een virus veroorzaakt worden, zoals baarmoederhals- en leverkanker, vertelt ze. “De afgelopen jaren ontwikkelden we een therapeutisch vaccin tegen baarmoederhalskanker dat nu klinisch getest wordt.” Zoals bekend wekt immuuntherapie een immuunreactie op tegen kankercellen, waarna de afweercellen in staat zijn om kankercellen te doden. “Daarbij is gebleken dat in de tumor vaak cellen zitten die de afweer kunnen onderdrukken”, zegt Daemen. “Een aantal factoren speelt daarin mee, en een ervan betreft een bepaald type macrofagen, de M2-macrofagen.” Tumoren bevatten vaak een groot aantal M2-macrofagen. Het streven van de onderzoekers is om de M2-macrofagen te veranderen in M1-macrofagen, die de tumorcellen juist kunnen herkennen en doden. Mocht dat niet lukken, dan is een alternatief dat zij proberen te voorkomen dat er M2-macrofagen in de tumor huizen. Zowel M1- als M2-macrofagen ontwikkelen zich vanuit M0-macrofagen.
Ontstekingsreactie temperen
Waarop berust het immunosuppressieve effect van M2-macrofagen? “M2-macrofagen kunnen T-cellen inactiveren, maar spelen daarnaast een belangrijke rol in mechanismen die tumorgroei bevorderen zoals angiogenese, tumorcelinvasie en metastasering”, antwoordt de tumorimmunoloog. Normaal gesproken spelen M2-macrofagen een onmisbare rol in het complex van immuunreacties: ze temperen de ontstekingsreactie om te voorkomen dat die ontspoort. “Maar de tumor maakt misbruik van de M2-macrofagen: hij trekt ze aan en zet ze in voor zijn eigen bescherming.”
Om de M2-macrofagen te veranderen in M1-macrofagen, die juist een cytotoxisch effect hebben, wil Daemen gebruikmaken van het feit dat M1- en M2-macrofagen verschillen in hun metabolisme: ze komen op een andere manier aan hun energie. “Wij willen geneesmiddelen waarvan vanuit andere ziekteprocessen bekend is dat ze kunnen ingrijpen op bepaalde metabole processen inzetten om de M2-macrofagen te veranderen in M1-macrofagen.” Dat klinkt in eerste instantie verrassend: waarom zou het werkingsmechanisme van de macrofagen wijzigen door een veranderd metabolisme? “Toch blijkt dit in het lab mogelijk te zijn met heel sterke activatoren, die echter niet geschikt zijn voor in-vivogebruik. Dat dit lukt, zal te maken hebben met de gemeenschappelijke herkomst uit M0-macrofagen. Het is blijkbaar een plastisch model dat nog herprogrammeerbaar is naar een ander fenotype.” Het doel is om mildere geneesmiddelen te vinden die ditzelfde effect weten te bereiken. Bij voorkeur zou het gaan om geneesmiddelen die al worden toegepast voor andere aandoeningen.
Metformine bij chemotherapie
De KWF-subsidie, waarvan een postdoc en een analist zijn aangetrokken, is toegekend voor een periode van drie jaar. Voor één onderdeel sluit Daemen aan bij een lopende studie van dr. Hilde Jalving van de afdeling Oncologie van het UMC Groningen. “Het gaat om een klinische studie naar het aanvullende effect van metformine bij de chemotherapeutische behandeling van ovariumcarcinoom. “De oncologen hadden de indruk dat patiënten die vanwege diabetes metformine gebruiken, beter reageren op de behandeling, hoewel ze dit niet expliciet onderzocht hebben. Daarom gaan ze nu ook patiënten zonder diabetes metformine geven – het is een relatief onschadelijk medicijn – om te zien of zij dan een betere respons vertonen op de chemotherapie.” Daemen en haar groep liften mee op de fase 2-studie van de afdeling Oncologie: zij krijgen tumormateriaal van minimaal acht patiënten vóór en na gebruik van metformine. “Theoretisch zou metformine in staat moeten zijn om M2-macrofagen om te zetten in M1-macrofagen”, verklaart ze. “We gaan in het lab onderzoeken of dit ook het geval is.” Mocht dat zo zijn, dan kan dat misschien ook deels verklaren waarom deze patiënten beter reageren op de behandeling.
Medicijnen screenen
Voor een ander onderdeel van het KWF-project werkt Daemen samen met prof. dr. Kathrin Thedieck en haar collega’s van de afdeling Kindergeneeskunde die gespecialiseerd zijn in het metabolisme van cellen. “Zij beschikken ook over de technologie om celmetabolisme te onderzoeken”, voegt ze daaraan toe. Het plan is om een groot aantal geneesmiddelen los te laten op M2-macrofagen, in de hoop dat daar medicijnen tussen zitten die het metabolisme van deze cellen kan wijzigen in dat van M1-macrofagen. Hiervoor zullen de onderzoekers M1- en M2-cellen uit humane bloedcellen opkweken en testen, maar ze gebruiken ook een muizenmodel. “We zullen cellen uit het beenmerg van muizen opkweken tot M0-macrofagen die we vervolgens laten uitgroeien tot M1- en M2-macrofagen”, licht Daemen toe. “Met dit laatste zijn we al begonnen. We hebben assays opgezet om M1- en M2-macrofagen van elkaar te onderscheiden op basis van bepaalde merkers die ze tot expressie brengen en op basis van hun energiemetabolisme. En dit lijkt heel goed te gaan: zelfs onder de microscoop kunnen we onderscheid maken tussen M1- en M2-macrofagen, en zoals eerder genoemd, blijken we de M2-macrofagen met sterke, niet klinisch toepasbare activatoren te kunnen herprogrammeren tot M1-macrofagen.”
Mochten de onderzoekers medicijnen ontdekken die de omzetting van M1- naar M2-macrofagen kunnen realiseren, dan zullen ze assays opzetten om te testen of de M1-macrofagen inderdaad (muizen)tumorcellen kunnen doden. “Ook het klinische effect ervan zal getest worden bij proefdieren. Kunnen de medicijnen alleen of samen met een therapeutisch vaccin de gewenste antitumorreactie opwekken?” Omdat de groep beschikt over een goed therapeutisch vaccin tegen baarmoederhalskanker, zal het onderzoek zich in eerste instantie op deze vorm van kanker richten.
Breder toepasbaar?
Stel dat het onderzoek inderdaad een of meerdere medicijnen oplevert die het effect van immuuntherapie kunnen versterken, is zo’n medicijn dan ook automatisch inzetbaar bij immuuntherapie voor andere vormen van kanker? “In principe wel”, antwoordt Daemen, “mits het vormen van kanker zijn waarbij M2-macrofagen een rol spelen.” Dat is niet altijd het geval, ook niet bij baarmoederhals- of eierstokkanker. “Elke tumor heeft zijn eigen immuunprofiel; we zijn met andere studies bezig om de variaties daarin in kaart te brengen. Dat is ook relevant in verband met de prognose van de patiënt. Tot nu toe blijkt het immuunprofiel niet alles te zeggen: sommige patiënten met een ongunstig immuunprofiel reageren bijvoorbeeld toch goed op immuuntherapie. Dat wijst erop dat we onze kennis hiervan nog kunnen uitbreiden, wellicht kijken we nog niet naar het volledige immuunprofiel.” Feit is wel dat veel kankerpatiënten tumoren hebben die veel M2-macrofagen bevatten. “Voor deze patiënten zou ons onderzoek in de toekomst een belangrijke aanvulling op de therapie kunnen opleveren”, hoopt Daemen.
Dr. Diana de Veld, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2017 vol 1 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
