Maagresectie uitstellen bij mensen met erfelijke aanleg voor maagkanker

30 maart 2023

Mensen bij wie een CDH1-mutatie is aangetoond, lopen een sterk verhoogd risico op maagkanker. Om die reden ondergaan zij in de regel al op jonge leeftijd (20-25 jaar) een maagresectie. Patholoog dr. Chella van der Post uit het Radboudumc te Nijmegen werkt aan het onderscheiden van gevaarlijke en ongevaarlijke voorstadia van maagkanker op basis van histologische en moleculaire kenmerken. Daarmee zou endoscopische surveillance met gerichte biopten veilig kunnen worden, zodat mensen hun maag hopelijk langer kunnen behouden.

“Meestal ontstaat erfelijke maagkanker door een mutatie in het CDH1-gen”, vertelt Chella van der Post. “Dat codeert voor een eiwit dat ervoor zorgt dat cellen in de maag aan elkaar vast blijven zitten. Normaal gesproken zorgen adhesie-eiwitten op de celmembraan ervoor dat de cellen als een rits aan elkaar sluiten. Bij een CDH1-mutatie functioneert het adhesie-eiwit E-cadherine niet en vallen de cellen uit elkaar.”
Mensen met de mutatie hebben een sterk verhoogd risico op diffuus type maagkanker. “We noemen dat ook wel linitis plastica in een gevorderd stadium”, licht Van der Post toe. “Naar schatting de helft van de maagtumoren in de westerse wereld is van dit type. Het gaat daarbij om losse tumorcellen en niet om een duidelijke tumormassa, zoals bij intestinale maagkanker. Heel de maagwand is fibrotisch en stijf.”
Naar schatting 5% van de diffuse maagkankers is erfelijk bepaald. “En dan gaat het dus vaak om de CDH1-mutatie”, voegt de patholoog toe. “Sinds 1999 bestaan er internationale richtlijnen voor erfelijke maagkanker. Wij waren nauw betrokken bij de laatste versie uit 2020. Daarin staan onder andere criteria voor het testen op erfelijke aanleg, bijvoorbeeld vanwege familiaire clustering of vanwege maagkanker bij mensen jonger dan 50 jaar. Familieleden krijgen een gentest aangeboden.” Overigens hebben vrouwen met een CDH1-mutatie ook een verhoogd risico op borstkanker. Ook schisis komt relatief vaak voor.

Leven zonder maag
Als familieleden de autosomaal dominante genafwijking blijken te hebben, wordt een profylactische maagresectie aangeraden, liefst al op de leeftijd van 20-25 jaar. “Dat is een ontzettend heftige operatie. Mensen kunnen leven zonder maag, maar het is wel een ándere manier van leven. Ze moeten hun hele dieet aanpassen en bijvoorbeeld over de dag verspreid veel kleine maaltijden eten. Het grootste probleem is dat patiënten vaak heel veel afvallen, ook al doen ze hun best om op gewicht te blijven.” Een naar vooruitzicht.
Moet die maag er dan echt zo vroeg uit? “Maagkanker ontstaat weliswaar meestal tussen het 40e en 50e levensjaar, maar er zijn ook patiënten die al voor hun 30e maagkanker krijgen”, verklaart Van der Post. “De prognose is bovendien erg slecht: na vijf jaar is nog 30% in leven.”
En hoe groot is de kans op maagkanker dan bij een CDH1-mutatie? “Na de ontdekking van het CDH1-gen in 1998 werd die geschat op 80%. Dat is later bijgesteld naar 40 tot 50%, mede doordat in de Verenigde Staten iedereen met kanker getest wordt op CDH1. Dan tref je veel toevalsbevindingen, met name bij borstkankerpatiënten. Deze mensen hebben vaak geen familieleden met maagkanker, waarschijnlijk is hun risico minder hoog. Maar ook binnen families en tussen verschillende takken zien we dat de risico’s erg wisselen.”

Van beginnend naar gevorderd
De belangrijkste reden waarom een profylactische maagresectie nodig is, is dat diffuse maagkanker zo lastig te vinden is met beeldvorming of endoscopie. “Daarnaast weten we niet hoe hoog het risico op progressie is als we een tumor vinden”, vertelt Van der Post. “Met mijn onderzoek wil ik daar verandering in brengen. Uiteindelijk hopen we toe te gaan naar endoscopische surveillance met uitstel van maagresectie.” Ze ontving hiervoor een Klinische Fellowship van ZonMw.
De patholoog focust op de transitie van beginnende maagkanker naar de gevorderde vorm. “Het gekke is namelijk dat we bij preventieve maagresectie in meer dan 95% van de magen al vroege maagkankerfoci aantreffen. Terwijl maar de helft van die mensen uiteindelijk de gevorderde vorm krijgt, dus misschien weet het lichaam de vroege tumoren vaak te overwinnen. Ook opvallend is dat we vaak veel tumoren vinden in zo’n preventief verwijderde maag. Maar als een patiënt gevorderde maagkanker heeft, dan lijkt die pathologisch vaak maar uit één laesie voort te komen.”
Van der Post hoopt aanvullende biomarkers/moleculaire kenmerken te vinden die kunnen voorspellen of tumoren nog als ‘relatief benigne’ voorstadia beschouwd kunnen worden. “Dan zouden we die mensen nog een tijdje kunnen vervolgen. Als de tumor kenmerken heeft die wijzen op een in potentie slechtere tumor, dan volgt alsnog een maagresectie.”

Organoïden
Uiteindelijk wil Van der Post met endoscopische en microscopische kenmerken en moleculaire data iets kunnen zeggen over een laesie bij een patiënt. “We weten dat er vroege tumorfoci ontstaan, maar wat zijn de volgende stappen naar kanker? Welke stadia kunnen we onderscheiden?” Om daar biomarkers voor te vinden, start zij twee onderzoekslijnen. “Ten eerste gaan we 3D-modellen construeren uit materiaal afkomstig van zo’n dertig profylactische maagresecties. Daarin willen we zien hoe de tumoren groeien en wat voor veranderingen we in de omgeving zien. We gaan ook mutaties opsporen in die vroege laesies, zowel op somatisch als op RNA-niveau.”
Voor de tweede onderzoekslijn werkt ze samen met het UMC Utrecht. “Samen met moleculair bioloog dr. Martijn Gloerich gaan we minimaagjes kweken uit menselijke cellen waarin het CDH1-gen knock-out is gemaakt. Zo hopen we te zien welk effect het gen heeft in de vroege ontwikkeling van een maagtumor. Daarna willen we klinische data koppelen aan de organoïd-data.”

Internationale samenwerking
Er zijn al wel MDL-artsen die proberen om vroege laesies te vinden via gastroscopie, in Nederland in het Radboudumc en Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam. “Dat lukt goed, maar de vraag blijft: wat betekent zo’n vroege laesie dan? Nu spreken we van kanker zodra we zegelringcellen zien, maar als patholoog denk ik dat er meer kenmerken meetellen. Bijvoorbeeld: hoe liggen de cellen? Blijven ze nog bovenin het epitheel of groeien ze door? Wat zijn de kenmerken van het stroma eromheen, zien we ontstekingscellen? Dat alles kan bepalen of de afwijking zich verder ontwikkelt of niet.”
Van der Post wil uiteindelijk een internationaal consortium opzetten, met onder meer de onderzoekers uit het Antoni van Leeuwenhoek en Cambridge, om toe te gaan naar endoscopische surveillance in combinatie met een veilig moment voor maagresectie. “Met internationale samenwerking kunnen we ook meer patiëntenmateriaal verzamelen”, licht ze toe. “Het is tenslotte een kleine groep patiënten - maar wel een groep voor wie de impact enorm is.”

Dr. Diana de Veld, wetenschapsjournalist

Oncologie Up-to-date 2023 vol 14 nummer 2

---