Twee jaar na het eerste Landelijke Symposium Hodgkin Lymfoom werd de bijeenkomst eind april opnieuw gehouden. In hartje Utrecht bespraken zowel Nederlandse als internationale experts op het gebied van hodgkinlymfoom enkele recente ontwikkelingen op uitnodiging van organisator dr. Elly Lugtenburg (Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam).
Dr. Josée Zijlstra (VUmc, Amsterdam) belichtte de nieuwe Lugano-classificatie voor de stagering en responsevaluatie bij de behandeling van (non-)hodgkinlymfoom.1,2 De hematoloog stelde dat een van de redenen voor het opstellen van vernieuwde criteria het toegenomen belang van PET-CT is, niet alleen voor de evaluatie van de behandeling, maar ook voor de stadiëring. Daarbij wordt vanwege de prognostische waarde van de scans in verschillende studies momenteel een PET-gestuurde behandeling onderzocht. Zijlstra: “Het is dan belangrijk dat je op eenzelfde manier de effecten van een behandeling bepaalt.” Daarbij zijn heldere stageringcriteria van belang om patiënten eenduidig te classificeren.
De Lugano-classificatie stelt dat een PET-CT voorafgaand aan de behandeling standaard is voor FDG-avide lymfomen zoals hodgkinlymfoom, maar ook het folliculaire non-hodgkinlymfoom. Zijlstra: “Daarmee kun je ook goed bekijken welke lokalisatie je het best kunt biopteren. Verder is een baseline-evaluatie met PET-CT essentieel om de respons tijdens en na de behandeling goed te kunnen evalueren. De visuele beoordeling is de standaardmanier om dit te doen, maar je zou ook kunnen kijken naar de mate van FDG-opname, door kwantificatie met SUV-waardes.”
Er is echter ook nog steeds plaats voor de contrastversterkte CT, stelde Zijlstra. “Zeker als je in het kader van studies de klieren wilt meten, heb je een goede diagnostische CT nodig. Ook vanuit radiotherapieplanning is dit belangrijk. De gedachte in Lugano was toch dat we de contrastversterkte CT niet kunnen missen, ondanks de extra stralingsbelasting die dit geeft.”
Een beenmergpunctie is echter niet meer nodig bij de stadiëring van het hodgkinlymfoom, vertelde Zijlstra. “In een uitgebreide Deense studie waarbij patiënten standaard een PET-CT en een beenmergpunctie kregen, was het beenmerg slechts in 6% van de gevallen positief voor hodgkinlokalisatie.3 Patiënten met positief beenmerg waren echter nooit de patiënten die stadium I/II op de PET-CT hadden en niemand van de ruim 450 patiënten kreeg een ander stadium op basis van de beenmergpunctie. Daarom wordt gesteld dat als je beschikt over een goede, diagnostische PET-CT, je geen beenmergpunctie nodig hebt.”
Geen interimscan
In de Lugano-classificatie wordt PET-CT aanbevolen om de respons te beoordelen van alle FDG-avide lymfomen. Daarbij wordt nu gebruikgemaakt van de vijfpuntenschaal of Deauville-score. Bij het beoordelen van de respons na de behandeling is verder van belang om een scan ten minste drie tot vier weken na de laatste kuur te verrichten. Zijlstra: “Er kunnen nog inflammatoire effecten zijn, zeker na rituximab. Deze kunnen fout-positieve scans geven. En na radiotherapie moet ten minste drie maanden worden gewacht. Interimscans, waarbij er geen mogelijkheid is om te wachten, moet men het liefst op het laatste moment voor een nieuwe kuur maken.” Echter, er is in de reguliere zorg in principe geen noodzaak voor een interimscan, stelde Zijlstra. “Ik denk dat er buiten studieverband geen plaats is voor een interim-(PET-)CT.”
Naast de visuele beoordeling van de scans is het ook aan te raden om te kijken naar de SUV-waarden, vervolgde Zijlstra. Zo liet een studie waarin de prognose van patiënten werd gerelateerd aan de afname van de SUV-waarden een betere positief voorspellende waarde zien dan bij visuele beoordeling alleen.4
“Er is een aantal studies die suggereren dat we op termijn naar een delta-SUV-gebaseerde beoordeling moeten, maar dat staat momenteel nog ter discussie. Ik verwacht wel dat een kwantitatieve evaluatie in de toekomst belangrijker zal worden.”
(De-)escaleren
Ten slotte ging Zijlstra in op studies waarin wordt gekeken of het mogelijk is de behandeling te (de-)escaleren aan de hand van een interim-PET-scan. Er zijn nog weinig publicaties hierover, maar inmiddels laat zowel de EORTC H10- als de RAPID-studie (beide bij hodgkinlymfoom in een vroeg stadium) zien dat patiënten behandeld met radiotherapie een iets betere progressievrije overleving hebben dan de patiënten behandeld zonder radiotherapie (op basis van de interim-PET).5,6 Zijlstra: “De vraag is of dit voordeel opweegt tegen de langetermijneffecten. Om hierover iets te kunnen zeggen, is de follow-up van deze studies echter nog te kort.”
Een studie bij patiënten met hodgkinlymfoom in een gevorderd stadium waarin op basis van een positieve uitslag van een PET-scan na twee kuren werd overgeschakeld van ABVD naar BEACOPP-escalated toont een progressievrije tweejaarsoverleving van rond de 60-65% .7 Zijlstra: “Dan lijkt er met BEACOPP een duidelijke verbetering te bereiken. Echter, wanneer je dit afzet tegen direct behandelen met BEACOPP-escalated, blijkt dit nog een betere progressievrije overleving op te leveren. Daarbij moet je bedenken dat 80-85% van de patiënten een negatieve uitslag van de PET-scan heeft; kies je er dan voor om iedereen te laten starten met ABVD en alleen bij die 15-20% de dosis te escaleren? Of zeg je: ik geef iedereen toch op voorhand BEACOPP-escalated? Dat zijn afwegingen waarover we in de spreekkamer gesprekken moeten voeren.”
Betere nazorg
Dr. Berthe Aleman (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) is expert op het gebied van de bestraling van hodgkinlymfoom en langetermijneffecten na behandeling voor kanker. Zij sprak over het BETER-project (afkorting van: “Betere zorg na hodgkinlymfoom: Evaluatie van en screening op langeTermijnEffecten van chemotherapie en Radiotherapie”). Bij dit project zijn onder meer poliklinieken voor de nazorg van patiënten met hodgkinlymfoom opgezet en zijn richtlijnen hiervoor opgesteld.8
De prognose van patiënten met een hodgkinlymfoom is in de loop der jaren sterk verbeterd. Omdat patiënten veelal jong zijn ten tijde van de diagnose en ze lang overleven, lopen ze risico op langetermijneffecten. Patiënten die overleven na een behandeling van hodgkinlymfoom sterven aanvankelijk vooral aan het lymfoom, vertelde Aleman, waarna vervolgens de sterfte aan andere oorzaken toeneemt en patiënten voornamelijk overlijden als gevolg van solide tumoren. Een onderzoek naar het risico op tweede tumoren verricht bij patiënten behandeld voor hodgkinlymfoom tussen 1965 en 2000 liet zien dat na 35 jaar bij meer dan 30% sprake is van een tweede maligniteit.9
Aleman: “In vergelijking met de algemene bevolking zie je ongeveer een drie tot vijf keer verhoogd risico op een tweede tumor, vooral een verhoogd risico op tumoren in de long, tractus digestivus en de borst.” Hierbij is echter belangrijk om te realiseren dat de bestudeerde patiëntengroep al lange tijd geleden is behandeld, stelde Aleman, en dat de bestralingsdosis destijds aanmerkelijk hoger was dan op dit moment. Verder blijft het risico op een tweede tumor ook op de lange termijn verhoogd. Aleman: “We hadden eigenlijk gehoopt dat dit zou verminderen, maar je ziet dat ook na meer dan 35 jaar het risico nog steeds duidelijk verhoogd is.” Verder blijkt uit het onderzoek dat ook bij recenter behandelde patiënten nog steeds een duidelijk verhoogd risico op tweede tumoren wordt gezien.
Daarnaast kunnen systemische behandelingen eveneens tot een verhoogd risico op nadelige langetermijneffecten leiden. Zo geeft de behandeling met antracyclines een verhoogd risico op cardiovasculaire schade. Aleman gaf aan dat bij patiënten (<50 jaar) behandeld tussen 1965 en 1995 na een follow-up van veertig jaar de incidentie van hart- en vaatziekten rond de 50% is.10 “Vooral coronaire problemen, hartfalen en klepafwijkingen worden gezien. De patiënten met het hoogste risico hebben een gecombineerde behandeling gehad met mediastinale bestraling en antracyclines.”
BETER-poliklinieken
Om deze nadelige effecten zo goed mogelijk te behandelen, zijn enige jaren geleden de eerste BETER-poliklinieken opgericht. Inmiddels zijn deze speciale nazorgpoliklinieken in elf ziekenhuizen gestart. “Doel van de kliniek is om het leven van lymfoompatiënten te verlengen en de kwaliteit van leven te bevorderen door het verminderen van morbiditeit ten gevolge van de late effecten van behandeling”, aldus Aleman. De poliklinieken werken volgens door het BETER-consortium opgestelde richtlijnen voor screening en behandeling van langetermijneffecten van hodgkinlymfoombehandeling.
Daarbij is er een site met informatie voor patiënten: www.beternahodgkin.nl. De informatie hierop is momenteel nog gericht op patiënten met hodgkinlymfoom, maar deze wordt uitgebreid met informatie voor patiënten met non-hodgkinlymfoom, vertelde Aleman. Verder wordt er nog gewerkt aan onder andere een persoonlijk nazorgplan en aan een nationale database om bijvoorbeeld de effectiviteit van het screeningsbeleid geadviseerd in de richtlijnen te evalueren.
Brentuximab vedotine en immuuncheckpointblokkade
Prof. dr. Craig Moskowitz (Memorial Sloan Kettering Cancer Center; MSKCC, New York), één van de internationale onderzoeksleiders op het gebied van hodgkinlymfoom, was gevraagd om te spreken over recidief en refractaire ziekte en over de rol hierbij van brentuximab vedotine en de immuuncheckpointremmers. Aangezien 50% van de hoog-risicopatiënten met een hodgkinlymfoom weer een recidief krijgt na een autologe stamceltransplantatie (ASCT) en 80% binnen een jaar, is er een noodzaak om naar betere behandelmogelijkheden te kijken. Moskowitz en collegae hebben daarom in de AETHERA-studie bij 329 patiënten onderzocht of consolidatietherapie met brentuximab vedotine gedurende zestien cycli na ASCT een verbetering geeft ten opzichte van placebo.11
Een recente update van de resultaten van deze grootste studie op het gebied van recidief/refractair hodgkinlymfoom laat een 20% betere progressievrije driejaarsoverleving zien in de groep met onderhoudsbehandeling met brentuximab vedotine ten opzichte van placebo (PFS: 43 versus 24 maanden; HR 0,57; p=0,0013). Indien patiënten twee of meer risicofactoren hadden was het PFS-voordeel met brentuximab vedotine ten opzichte van placebo nog groter (HR 0,41). De uitkomsten van de AETHERA-studie zijn daarbij de beste resultaten in de wetenschappelijke literatuur bij patiënten met hodgkinlymfoom; twee derde van de patiënten met recidief van hodgkinlymfoom werd genezen, aldus Moskowitz. Dit ging echter wel gepaard met een verhoogde incidentie van perifere sensorische neuropathie graad 1/2 bij de patiënten behandeld met brentuximab vedotine. Er werd geen effect gezien op de kwaliteit van leven en het was in lijn met de bijwerkingen uit de pivotal fase 2-studie.
De studie behaalde haar primaire uitkomstmaat en is overtuigend positief, stelde Moskowitz. “Ik denk dat de behandeling gegeven zou moeten worden aan patiënten met meerdere risicofactoren.”
PET-status
Verder ging Moskowitz in op het belang van de PET-status voorafgaand aan een ASCT. Hij stelde hierover dat niet iedereen met een negatieve uitslag van een PET-scan genezen is en dat niet iedereen met een positieve uitslag van een PET-scan zal overlijden. “Het geeft slechts de kansen op een goede of slechte uitkomst. Wij als artsen moeten uitzoeken hoe we deze patiënten kunnen helpen. De PET-status is hierbij zeker van belang, maar is niet ‘the whole story’.”
Bij patiënten met PET-positieve uitslag was het voordeel met brentuximab vedotine groter dan bij patiënten met een PET-negatieve uitslag voorafgaande aan ASCT. Bij patiënten met een PET-negatieve status werd geen voordeel gezien, echter wel wanneer je keek naar de groep met twee of meer risicofactoren, vertelde Moskowitz. De risicofactoren van de studie waren primair refractaire ziekte of een relaps binnen twaalf maanden, partiële respons of stabiele ziekte op salvagetherapie en extranodale ziekte.
Wanneer Moskowitz echter zou moeten kiezen wat het allerbeste moment is voor een behandeling met brentuximab vedotine, zou hij het middel inzetten voorafgaand aan een ASCT. “Ik geloof sterk dat dit het percentage complete remissies zal verhogen voorafgaand aan transplantaties. Er zijn inmiddels aanwijzingen dat dit ook daadwerkelijk het geval is.”
Voorbestemd voor immuuncheckpointblokkade
Ten slotte vertelde Moskowitz over de resultaten van behandeling met immuuncheckpointremmers. De rationale achter behandeling van hodgkinlymfoom met deze middelen is sterk, legde Moskowitz uit, omdat veelvoorkomende genafwijkingen bij hodgkinlymfoom leiden tot een verhoogde expressie van PD-L1. “Reed-Sternbergcellen zijn als het ware voorbestemd om behandeld te worden met immuuncheckpointremmers.”
Moskowitz toonde verder dat in een studie het responspercentage bij nivolumab 78% was. Het percentage complete remissies was relatief laag met 22%. “Dit is ongeveer de helft van wat bereikt wordt met brentuximab vedotine. Indien een ASCT niet mogelijk is bij patiënten die recidiveren op brentuximab vedotine lijken de immuuncheckpointremmers de aangewezen behandeling.”
“Zowel nivolumab als pembrolizumab is een veelbelovende middel, met indrukwekkende totalereponspercentages. Daarbij is het bijwerkingenprofiel acceptabel, echter men moet wel uitkijken bij hypo-/hyperthyreoïdie, pneumonitis en colitis. Het is verder niet nodig om expressie van PD-L1 aan te tonen omdat dit alom aanwezig is. Deze middelen zullen deel gaan uitmaken van het behandelarsenaal”, concludeerde Moskowitz.
Referenties
1. Barrington SF, et al. J Clin Oncol 2014;32:3048-58.
2. Cheson BD, et al. J Clin Oncol 2014;32:3059-68.
3. Alzahrani M, et al. Ann Oncol 2016;27:1095-9.
4. Itti E, et al. J Nucl Med 2009;50:527-33.
5. Raemaekers JM, et al. J Clin Oncol 2014;32:1188-94.
6. Radford J, et al. Blood 2012;120: abstr 547.
7. Press OW, et al. J Clin Oncol 2016;34:2020-7.
8. Dekker N, et al. Ned Tijdschr Geneeskd 2015;159:A9269.
9. Schaapveld M, et al. N Engl J Med 2015;373:2499-511.
10. Van Nimwegen FA, et al. JAMA Intern Med 2015;175:1007-17.
11. Moskowitz C, et al. Lancet 2015;385:1853-62.
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
