Voor de behandeling van colorectale levermetastasen bestaan verschillende opties, van lokaal met interventieradiologie, chirurgie en stereotactische radiotherapie, tot systemisch met chemo- en doelgerichte therapie. Al deze mogelijkheden werden belicht in een uitgebreide sessie tijdens het zesde congres Therapie op Maat. Sprekers waren prof. dr. Maurice van den Bosch, interventieradioloog, UMC Utrecht, prof. dr. Kees Verhoef, chirurg-oncoloog, en dr. Alejandra Mendez Romero, radiotherapeut, beiden uit het Erasmus MC, en prof. dr. Kees Punt, medisch oncoloog, Academisch Medisch Centrum te Amsterdam.
“De vasculaire geneeskunde is door de uitvinding van het dotteren behoorlijk veranderd”, gaf Van den Bosch aan. “Het is dan ook te verwachten dat de interventieradiologie een flinke impact zal krijgen op oncologische behandelingen.”
Het voorbeeld dat Van den Bosch vervolgens besprak was de behandeling van colorectale levermetastasen door middel van radio-embolisatie met yttrium-90 (Y90)-microsferen. Met deze behandeling worden zo’n 50 miljoen Y90-microsferen met een grootte van ongeveer 30 μm in de arteria hepatica geïnjecteerd. Door de hypervasculariteit van levermetastasen zullen de microsferen vooral daar eindarteriolair vastlopen en lokaal radioactiviteit afgeven. “De lever is erg geschikt voor deze behandeling omdat dit orgaan zelf van bloed wordt voorzien door de vena porta, maar de metastasen met name door de arteria hepatica. Je kunt de metastasen dus hoog-selectief te lijf gaan”, aldus Van den Bosch.
Binnenkort worden de resultaten verwacht van de SIRFLOX en FOXFIRE, twee gerandomiseerde, multicenterstudies naar Y90-microsferen gecombineerd met chemotherapie versus chemotherapie alleen. “Bijzonder is dat de radio-embolisatie in deze studies van de palliatieve setting naar de eerste lijn is gehaald. Deze studies geven gegarandeerd interessante resultaten”, besloot Van den Bosch.
Chirurgie gouden standaard
Verhoef vervolgde de sessie over colorectale levermetastasen met zijn kijk op de ontwikkelingen op het gebied van de chirurgie. “Het idee dat je rondom de tumor een resectiemarge van een centimeter moest hebben, is nu echt verlaten”, begon Verhoef. “De negatieve resectiemarge van 1 mm die we nu hanteren, bracht wel wat teweeg. We kunnen nu door middel van wigresecties meerdere metastasen uit de lever verwijderen.” Dat het nut heeft om te proberen alle metastasen uit de lever te verwijderen, toonden Viganò en collega’s aan. Patiënten uit hun serie bij wie acht tot vijftien metastasen verwijderd waren, lieten nog steeds een redelijke vijfjaarsoverleving zien van 20,1%.1
Een andere ontwikkeling binnen de chirurgie die Verhoef besprak, was de perioperatieve chemotherapie, wat gegeven kan worden voor het vergemakkelijken van chirurgie, het verminderen van morbiditeit of het verbeteren van overleving. Een EORTC-studie toonde op het gebied van chirurgie en overleving echter geen verschil aan tussen wel of geen perioperatieve chemotherapie. Daarbij werd wel meer morbiditeit gevonden in de chemotherapiegroep.2 Verhoef concludeerde dat er geen standaardplaats is voor chemotherapie bij resectabele colorectale levermetastasen. “Mogelijke uitzonderingen zijn patiënten die bijna resectabel zijn, maar bij wie je de resectiemarge van 1 mm wellicht niet haalt”, liet Verhoef weten. Met neoadjuvante chemotherapie kan bij hen een algehele en ziektevrije overleving behaald worden die vergelijkbaar is met de overleving die gezien wordt bij een R0-resectie.3 Natuurlijk kan er een subgroep van resectabele colorectale levermetastasen bestaan die mogelijk wel baad heeft van perioperatieve chemotherapie. Hiervoor is een landelijke studie gestart; de CHARISMA-studie. Verhoef: “Chirurgie bij colorectale levermetastasen is echter nog steeds de gouden standaard.”
Stereotactische bestraling
De laatste lokale behandeling die besproken werd, was stereotactische radiotherapie (SBRT). Patiënten die hiervoor in aanmerking komen, zijn niet geschikt voor chirurgie of radiofrequente ablatie (RFA). Mendez Romero: “Vaak worden patiënten met colorectale levermetastasen tegen de grote bloedvaten, of metastasen dicht bij de galblaas of direct onder het diafragma doorverwezen.” Zij gaf aan dat er geen duidelijke grens gesteld is voor het aantal metastasen dat behandeld kan worden met SBRT. Meestal zijn dit er een tot drie, maar het aantal kan oplopen tot zes. Bovendien is voor de maximale diameter van een metastase deze grens onduidelijk, maar blijkt in de praktijk ongeveer 5-6 cm te zijn.
De lokale controle die na twee jaar behaald kan worden met SBRT ligt tussen de 50 en 100%. Nog ongepubliceerde gegevens uit Rotterdam van patiënten die stereotactisch bestraald werden met een lage dosis (drie fracties van 12,5 Gy; n=32) of een hoge dosis (drie fracties van 16,75 Gy; n=21) lieten een lokale controle zien van respectievelijk 83 en 89% na twee jaar en 64 en 80% na drie jaar bij patiënten die niet voor chirurgie of RFA in aanmerking komen.
Mendez Romero besloot haar presentatie met het benoemen van een landelijke werkgroep die als doel heeft uniforme dosisschema’s op te stellen, een uniforme maximale dosis vast te stellen voor omringende organen en een prospectieve webbased registratie op te zetten voor SBRT-behandelde patiënten.
Mogelijk resectabel
Punt richtte zich op de specifieke groep patiënten met primair niet-resectabele colorectale levermetastasen die mogelijk na een systemische behandeling met inductiechemotherapie wel resectabel worden. Punt: “Dat is de enige kans op genezing voor deze patiënten.” De optimale systemische behandeling om tumorverkleining in deze setting te bewerkstelligen, is echter nog onduidelijk en Punt zette in zijn presentatie enkele opties uiteen.
Allereerst besprak hij wat de beste doelgerichte therapie is voor de combinatie met chemotherapie: bevacizumab of een epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-remmer. Dit is in drie gerandomiseerde studies onderzocht: de CALGB 80405, de FIRE-3 en de PEAK.4,5,6 Geen van de studies vond een significant verschil in responspercentages volgens RECIST tussen een behandeling met bevacizumab of een EGFR-remmer. “Op grond van deze studies kun je niet zeggen dat ofwel bevacizumab ofwel een anti-EGFR de beste tumorverkleining geeft”, verklaarde Punt. Dit betekende volgens hem niet dat er voor patiënten bij wie de doelstelling een tumorverkleining is, zomaar gekozen kan worden tussen beide behandelingen. Punt: “Dit zou betekenen dat we resultaten van een palliatieve setting extrapoleren naar een mogelijk curatieve setting, en dat is niet juist.” Bovendien gaf hij voorbeelden van de tekortkomingen van RECIST om de werkzaamheid van doelgerichte geneesmiddelen te beoordelen.
Een tweede kwestie die Punt besprak was de vraag of de chemotherapie in een combinatie van twee (FOLFOX of FOLFIRI) of drie middelen (FOLFOXIRI) gegeven moet worden. Hoewel behandeling met FOLFOXIRI+bevacizumab een significant betere progressievrije overleving en responspercentage toonde ten opzichte van FOLFIRI+bevacizumab (TRIBE-studie)7, leek er voor de kleine subgroep met alleen levermetastasen niet een voordeel ten aanzien van secundaire resecties. Een kleine gerandomiseerde fase 2-studie (OLIVIA) liet wel een voordeel zien bij patiënten met niet-resectabele levermetastasen voor FOLFOXIRI+bevacizumab ten opzichte van FOLFOX+bevacizumab.8 Op grond van deze resultaten concludeerde Punt dat FOLFOXIRI+bevacizumab nog niet standaard kan worden aanbevolen bij de groep patiënten met potentieel resectabele levermetastasen. Van de combinatie van FOLFOXIRI met een EGFR-remmer zijn nog weinig gegevens bekend.
Om de vraagstukken van bevacizumab versus een EGFR-remmer en doublet- versus tripletchemotherapie nader te onderzoeken, is de CAIRO5-studie opgezet. Dit is een prospectieve evaluatie van niet-geselecteerde patiënten met niet-resectabele levermetastasen. Patiënten met wild type RAS-tumoren (prospectief geselecteerd) worden behandeld met doubletchemotherapie (FOLFOX of FOLFIRI) en gerandomiseerd tussen de toevoeging van bevacizumab versus de EGFR-remmer panitumumab. Patiënten met een RAS-mutatie worden gerandomiseerd tussen behandeling met FOLFOX of FOLFIRI versus tripletchemotherapie met FOLFOXIRI, beide schema’s gecombineerd met bevacizumab. Een centraal leverpanel beoordeelt de patiënten bij elke evaluatie op resectabiliteit. “Inmiddels is door het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) geld beschikbaar gesteld om dit centrale leverpanel als testcase te gebruiken. We hopen uiteindelijk regionale panels in het leven te roepen die dit soort patiënten kunnen blijven beoordelen”, besloot Punt.
Referenties
1. Viganò L, et al. Br J Surg 2015;102:92-101.
2. Nordlinger B, et al. Lancet Oncol 2013;14:1208-15.
3. Ayez N, et al. Ann Surg Oncol 2012;19:1618-27.
4. Venook AP, et al. J Clin Oncol 2014;3(suppl): abstr LBA3.
5. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065-75.
6. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;32:2240-7.
7. Loupakis F, et al. N Engl J Med. 2014;371:1609-18.
8. Gruenberger T, et al. Ann Oncol 2014 Dec 23. pii: mdu580. [Epub ahead of print]
Drs. B.D. Hagenaars, medical writer
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
