Een potje urine inleveren om te laten vaststellen of er een (uitgezaaide) tumor in je lijf zit? In zijn promotieonderzoek zette analytisch chemicus dr. Nick van Huizen (Erasmus MC, Rotterdam) de eerste stapjes in de richting van deze patiëntvriendelijke vorm van oncologische diagnostiek.
Worden de ogen poëtisch wel ‘de spiegels van de ziel’ genoemd, urine zou je kunnen betitelen als ‘spiegel van het lichaam’. De samenstelling van iemands urine is namelijk een aardige afspiegeling van wat er zich allemaal in zijn of haar lichaam afspeelt. Geen wonder dat al in de oudheid het onderzoek van de urine een belangrijke manier was om er achter te komen welke ziekte de patiënt onder de leden had. Kleur, geur en smaak van de urine konden de geneesheer de weg wijzen naar een diagnose. Anno 2020 is urine, mede vanwege de niet-invasieve verkrijgbaarheid ervan, nog steeds een belangrijk hulpmiddel in de medische diagnostiek. Waarbij de analyticus tegenwoordig gelukkig meer detectietechnieken ter beschikking staan dan kijken, ruiken en proeven. Bijvoorbeeld massaspectrometrie, een techniek die in staat is op basis van chromatografie en massabepalingen zeer nauwkeurig de samenstelling van een monster te analyseren en bovendien te kwantificeren.
Collageenpeptiden
In zijn onderzoek gebruikte Nick van Huizen massaspectrometrie om de in urine aanwezige afbraakproducten van collageeneiwitten te onderzoeken. “Peptiden afkomstig van collageeneiwitten vormen de meest voorkomende groep peptiden in de urine. Dat is op zich niet verwonderlijk, want van de eiwitten in het menselijk lichaam is bijna een derde collageen. Zonder goed functionerend collageen zouden weefsels hun structuur verliezen en/of niet bestand zijn tegen fysische belasting, zoals aandoeningen als het ehlers-danlossyndroom of osteogenesis imperfecta illustreren.
Daarbij is het belangrijk te beseffen dat collageen een verzamelnaam is voor een dertigtal verschillende typen moleculen. Elk type collageen is opgebouwd uit drie zogeheten alfaketens die in een triple-helix om elkaar zijn gedraaid. Van die alfaketens bestaan 45 verschillende vormen die van elkaar verschillen in aminozuurvolgorde en/of posttranslationele modificaties. Dat maakt duidelijk dat het lichaam tal van verschillende typen collageen kan aanmaken, elk met een eigen moleculaire samenstelling en daardoor specifieke eigenschappen. Anderzijds betekent dat ook dat elk type collageen bij afbraak in principe een specifiek profiel aan peptiden in de urine kan achterlaten.
In mijn promotieonderzoek ben ik nagegaan in hoeverre het mogelijk is de aanwezigheid van specifieke collageenpeptiden in de urine te relateren aan de aanwezigheid van levermetastasen afkomstig van colorectaal carcinoom. We borduurden daarmee voort op de wetenschap dat tumorgroei en uitzaaiing van tumorcellen gepaard gaan met een verhoogde aanmaak en afbraak van collageen in de extracellulaire matrix van het weefsel waarin de tumor voorkomt.”
Potje urine inleveren
De keuze om deze techniek allereerst in te zetten om levermetastasen op te sporen bij mensen met coloncarcinoom berust op praktische gronden, vertelt Van Huizen. “Met een incidentie van ruim 12.000 is colorectaal carcinoom een veelvoorkomende vorm van kanker in Nederland. Het risico dat een patiënt in de jaren na curatieve chirurgie van de primaire tumor gemetastaseerde ziekte ontwikkelt bedraagt 20% tot 40%. Om die reden worden patiënten na de curatieve ingreep vijf jaar lang intensief gevolgd, wat onder andere inhoudt dat zij regelmatig naar het ziekenhuis moeten komen voor een scan en een meting van het eiwit CEA in hun bloed. Als het mogelijk zou zijn het ontstaan van een metastase vroegtijdig op te sporen aan de hand van de collageenpeptiden in de urine, zou dat positieve consequenties kunnen hebben voor zowel de organisatie van de zorg als de kwaliteit van leven van de patiënten. Patiënten zouden dan niet meer elke keer naar het ziekenhuis hoeven te komen voor een scan, maar kunnen volstaan met het inleveren van een potje urine bij het klinisch chemisch laboratorium voor de bepaling van collageenpeptiden.”
Sensitiviteit
Zo ver is het nog niet, maar de afgelopen jaren wist Van Huizen samen met zijn collega’s van het Erasmus MC de eerste stappen te zetten op weg naar dit ideaal. “We hebben allereerst met behulp van massaspectrometrie bij 24 mensen met een levermetastase van colorectaal carcinoom en bij 25 controlepersonen de collageenpeptiden in de urine vergeleken. Dat leverde twee kandidaatpeptiden, in het kort aangeduid als ‘AGP’ en ‘KGN’, beide afbraakproducten van collageen type a1.1
In een vervolgstudie hebben we de voorspellende waarde onderzocht van AGP in combinatie met de aanwezigheid van CEA in het bloed. Hiervoor werd bij 100 mensen met een levermetastase van colorectaal carcinoom urine en bloed verzameld, evenals van 100 controlepersonen. Op basis van de hoeveelheid AGP en CEA was het mogelijk de aanwezigheid van een levermetastase te voorspellen met een sensitiviteit van 85% en een specificiteit van 84%.2
Recent hebben we de sensitiviteit en specificiteit van de test verder kunnen verhogen door ook de hoeveelheid van het peptide GND in de urine aan de berekening toe te voegen.3 Op basis van deze drie parameters heeft de test nu een sensitiviteit van 88% en een specificiteit van 88%. Dat is beter dan de voorspellende waarde van CEA en beeldverwerking.”
Vroeg stadium
Toch betekent dit niet dat de urine/bloedtest nu al de scans kan vervangen als follow-up van patiënten met colorectaal carcinoom na de verwijdering van hun primaire tumor. Van Huizen: “Een sensitiviteit en specificiteit van 88% klinkt mooi, maar dat betekent nog ruim 10% fout-positieve en fout-negatieve uitslagen. Met circa 12.000 nieuwe patiënten per jaar die voor deze test in aanmerking zouden komen, levert een foutpercentage van 10% nog te veel gemiste metastasen op. We gaan daarom de komende tijd op zoek naar peptiden die de voorspellende waarde van de test nog verder kunnen verhogen.”
Daarnaast wil Van Huizen het beloop van de aanwezigheid van de collageenpeptiden in de urine in de tijd nauwkeurig in kaart brengen. “We zijn nu bezig om met subsidie van de Europese Unie een studie op te zetten waarin we patiënten voor en gedurende enige tijd na het verwijderen van een levermetastase testen. Dit moet duidelijk maken hoe snel de collageenpeptiden na het verwijderen van een metastase uit de urine verdwijnen en hoe snel ze weer verschijnen zodra zich een nieuwe metastase ontwikkelt. Want je wilt uiteindelijk graag een test hebben die het ontstaan van een levermetastase al in een vroeg stadium kan herkennen.”
Andere tumoren
In een nog wat verder verschiet voorziet Van Huizen een breder gebruik van de collageenpeptiden in de urine. “We hebben in eerste instantie gekozen voor het gebruik van collageenpeptiden om levermetastasen op te sporen bij patiënten met colorectaal carcinoom, omdat dit een omvangrijke patiëntenpopulatie is en de huidige follow-up daardoor een groot beslag legt op de zorgcapaciteit. Het ligt echter voor de hand te veronderstellen dat er ook voor andere tumoren, zowel primaire tumoren als metastasen, in de urine een specifiek profiel van collageenpeptiden te vinden is. Als het lukt ook voor andere tumoren tests te ontwikkelen met een sensitiviteit en specificiteit die hoog genoeg zijn, zullen die tests vanwege hun patiëntvriendelijke karakter waarschijnlijk snel hun weg kunnen vinden naar de reguliere zorg.”
Referenties
1. Bröker ME, et al. PloS One 2013;8:e70918.
2. Lalmahomed ZS, et al. Am J Cancer Res 2016;6:321-30.
3. Van Huizen NA, et al. Proteome Res 2020;19:153-60.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
