Dankzij nieuwe medicijnen is de vijfjaarsoverleving van patiënten met multipel myeloom de laatste jaren spectaculair toegenomen. Internist-hematoloog dr. Niels van de Donk, VUmc te Amsterdam, hoopt nog meer patiënten te kunnen helpen en de levensduur verder te kunnen verlengen met verschillende combinaties van immuuntherapeutische middelen.
Patiënten met multipel myeloom kampen met meerdere haarden van woekerende plasmacellen in het beenmerg. Met verschillende eerstelijnstherapieën en combinaties van onder meer melfalan, lenalidomide, bortezomib, prednison en eventueel een stamceltransplantatie is de ziekte in eerste instantie meestal goed onder controle te krijgen. Vroeg of laat treden bij veel myeloompatiënten echter recidieven op. Dankzij nieuwe middelen die de afgelopen jaren beschikbaar zijn gekomen voor een recidief, zoals carfilzomib, pomalidomide en elotuzumab, is het percentage patiënten dat vijf jaar na de diagnose nog in leven is verdubbeld van 33% rond het jaar 2000 tot 66% nu.
Vanwege de frequente recidieven en het ongevoelig worden voor de bestaande middelen blijft er behoefte aan nieuwe therapieën. “Een belangrijk aangrijpingspunt hiervoor is het glycoproteïne CD38”, vertelt Niels van de Donk. CD38 komt in hoge mate tot expressie bij multipel myeloom en een aantal andere hematologische maligniteiten, waaronder chronische lymfatische leukemie. Daratumumab is een humaan monoklonaal antilichaam dat specifiek gericht is tegen CD38. Aangetoond is dat het middel veel verschillende werkingsmechanismen heeft. Het werkt via directe apoptose, complementafhankelijke cytotoxiciteit (CDC), antistofafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) door NK-cellen en antistofafhankelijke cellulaire fagocytose (ADCP) door macrofagen. Van de Donk en collega’s hebben ontdekt dat daratumumab daarnaast immunomodulatoire effecten heeft. “Daratumumab zorgt ervoor dat regulatoire T- en B-cellen, en myeloid-derived suppressorcellen worden weggevangen. Die cellen kun je in dit geval zien als de bad guys van het immuunsysteem. We denken dan ook dat het wegvangen van deze cellen bijdraagt aan een actieve antitumorrespons op de langere termijn.” Dit effect zou daratumumab ook kunnen hebben bij andere hematologische tumoren, zoals bij leukemie of lymfomen, en dat wordt thans verder onderzocht.
Daratumumab en ATRA
Daratumumab is op dit moment in Nederland al beschikbaar als monotherapie in de tweede lijn. 30 tot 35% van de patiënten met een recidief dat ongevoelig is geworden voor lenalidomide en bortezomib, reageert goed op monotherapie met daratumumab.1 “Dat is op zich al een mooi resultaat, maar betekent ook dat ongeveer tweederde van de patiënten er niet op reageert”, aldus Van de Donk. “We gaan daarom kijken of we dit medicijn effectiever kunnen maken door het met andere middelen te combineren. Aangezien de toxiciteit van daratumumab beperkt is, denken we dat dit mogelijk is.” Vanuit VUmc loopt momenteel de DARA/ATRA-trial waarin de effectiviteit van de combinatie daratumumab met all-trans retinoic acid (ATRA) wordt onderzocht. Van de Donk: “ATRA werkt op twee manieren. Het verhoogt de expressie van CD38 op myeloomcellen en vermindert tegelijkertijd de expressie van de complementremmende eiwitten CD55 en CD59. In het laboratorium zagen we in cellijnen dat deze combinatie tot meer sterfte van de tumorcellen leidt dan daratumumab alleen. Bij muizen had het een vergelijkbaar effect.2 Bij mensen hebben we inmiddels de aanbevolen dosis bepaald: 45 mg/m2. We zijn nu patiënten aan het includeren voor het fase 2-onderzoek. Binnen een jaar hopen we meer te kunnen zeggen over de effectiviteit en toxiciteit van de combinatie daratumumab en ATRA.”
Nivolumab
Daratumumab kan ook gecombineerd worden met de proteaseremmer bortezomib en met lenalidomide, een immuunmodulerend medicijn dat van thalidomide is afgeleid. Patiënten die ongevoelig zijn geworden voor lenalidomide blijken baat te hebben bij zowel monotherapie met daratumumab als bij combinatietherapie van daratumumab met bortezomib. Daratumumab gecombineerd met lenalidomide kan echter ook een synergistische werking hebben bij lenalidomiderefractaire patiënten.3
“Die combinaties bevinden zich echter nog in de sluis, dus die kunnen we momenteel nog niet voorschrijven”, aldus Van de Donk. Hij denkt dat myeloompatiënten verder kunnen profiteren van middelen die aangrijpen op de rem op het immuunsysteem die ontstaat door interactie van PD-1 op de T-cellen en PD-L1 op de tumorcellen. “We hebben gezien dat het T-celsysteem bij patiënten met multipel myeloom onderdrukt is door deze interactie. Met daratumumab neemt het aantal T-cellen toe, maar we denken dat er ook nog winst te halen is door de PD-1/PD-L1-interactie gericht te remmen. Daar zijn wereldwijd nu veel studies naar gaande. Wij zijn zelf momenteel een studie aan het opzetten waarbij we daratumumab combineren met de checkpointremmer nivolumab, een PD-1-remmer. Daarmee hopen we de T-cellen verder te kunnen activeren tegen de tumorcellen.” De helft van de patiënten die deelnemen aan deze studie krijgt daarbij als derde immuunstimulator lenalidomide. Patiënten die voor deze studie in aanmerking komen zijn al uitgebreid voorbehandeld. Van de Donk: “We gaan goed monitoren wat er bij deze patiënten precies in het bloed en het beenmerg gebeurt. Op die manier hopen we duidelijke verschillen te ontdekken tussen patiënten die goed responderen op deze nieuwe combinaties en patiënten die minder goed responderen. Daar kunnen we veel van leren.”
Referenties
1. Lokhorst HM, et al. N Engl J Med 2015;373:1207-19.
2. Nijhof IS, et al. Leukemia 2015;29:2039-49.
3. Nijhof IS, et al. Clin Cancer Res 2015;21:2802-10.
Drs. Raymon Heemskerk, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2017 vol 1 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
