Een specifieke variant van acute myeloïde leukemie waarbij het gen EVI1 sterk verhoogd tot expressie komt, wordt niet veroorzaakt door een mutatie in dat gen zelf, maar door een schakelaar in het DNA, een superenhancer, die altijd aan staat. Dat ontdekte de onderzoeksgroep van moleculair bioloog prof. dr. Ruud Delwel (Erasmus MC, Rotterdam), een van de twee winnaars van de Koningin Wilhelmina Onderzoeksprijs 2015. Hij wil nu uitzoeken hoe die schakelaar werkt en met welke middelen deze uitgezet kan worden.
Bij patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) worden veel verschillende mutaties en translocaties aangetroffen. Die heterogeniteit is kenmerkend voor AML en vraagt om een behandeling op maat. Ongeveer 2-3% van de patiënten heeft een breuk in chromosoom 3. “Het komt niet zo heel veel voor, maar het zijn wel patiënten die ontzettend moeilijk te behandelen zijn”, vertelt Delwel. “Ze zijn refractair, reageren niet op chemotherapie en komen vaak niet eens toe aan een transplantatie.”
Bij die patiënten zit de breuk in chromosoom 3 altijd op dezelfde plek, met als resultaat een inversie of translocatie, waarbij een stuk DNA omkeert of op een andere plek terechtkomt. Delwel: “We hebben geprobeerd te onderzoeken wat er nu misgaat op die breuk. De meeste breuken bij leukemie zitten in genen, die genen komen bij elkaar en dan krijg je een fusiegen. Veel leukemieën met fusiegenen hebben een goede prognose, waarom is niet duidelijk. Bij de patiënten die wij onderzoeken, ontstaat geen fusiegen, maar wordt één gen knalhard aangezet, het EVI1-gen.”
Schakelaar
Muizen bij wie het Evi1-gen sterk werd aangezet, bleken leukemie te krijgen. “Het is dus een heel belangrijk gen. Als je dat gen zou kunnen uitzetten of de functie ervan zou kunnen beïnvloeden, zou je wat aan deze vorm van leukemie kunnen doen”, denkt Delwel. Daarom wilde hij eerst uitzoeken wat er precies aan de hand was met de breuk op chromosoom 3 en waarom dit gen werd aangezet.
Wat bleek: bij alle patiënten met een dergelijke breuk op chromosoom 3 staat EVI1 aan omdat een specifiek stuk DNA vlak voor of achter het gen wordt geplaatst.1 In het DNA zitten behalve genen ook een soort schakelaars, zogeheten promotoren en enhancers, die genen aan of uit kunnen zetten. Door een breuk en een translocatie of inversie komt een schakelaar van één plek in het genoom terecht op een plek vlak voor het EVI1-gen. Delwel: “Die schakelaar staat knalhard aan en het gen gaat niet meer uit. Terwijl het uit hoort te gaan in de normale hematopoëse.”
Uitzetten
Delwel wil nu gaan uitzoeken hoe die schakelaar – een zogeheten superenhancer – werkt en of hij uitgezet kan worden. Die kennis is mogelijk breder toepasbaar. “Wij denken dat dit mechanisme niet uniek is voor dit gen, maar dat het ook bij andere leukemieën een rol speelt.” Bij de afdeling Hematologie van het Erasmus MC, waar Delwel hoogleraar is, is in de loop der jaren een biobank aangelegd met materiaal en klinische gegevens van enkele duizenden leukemiepatiënten. Daarin wil hij gaan zoeken naar soortgelijke schakelaars.
Voor zijn onderzoek gebruikte Delwel de CRISPR-technologie, een nieuwe techniek om aan DNA te sleutelen die door velen gezien wordt als de belangrijkste ontwikkeling sinds PCR. Hij denkt echter niet dat die techniek geschikt is om bij leukemiepatiënten de schakelaar uit te zetten, omdat je dan alle cellen moet kunnen raken. In plaats daarvan richt Delwel zich op de eiwitten en enzymen die in een complex op de schakelaar gaan zitten. Die reguleren het aanzetten van het gen en vormen een goed doelwit om te remmen met bestaande of nieuwe middelen.
Andere kankersoorten
Vergelijkbare mechanismen spelen waarschijnlijk ook een rol bij andere vormen van kanker, niet alleen bij hematologische maligniteiten, maar ook bij solide tumoren, verwacht Delwel. “Een andere schakelaar, de MYC-superenhancer, is al gevonden bij multipel myeloom en andere soorten kanker. Ik geloof ook echt dat dit onderzoek meer gaat opleveren en dat het daarom ook interessant is voor andere patiënten dan de relatief kleine groep leukemiepatiënten.”
Referentie
1. Gröschel S, et al. Cell 2014;157:369-81.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
