De tyrosinekinaseremmer lenvatinib verbetert de progressievrije overleving bij patiënten met 131I-refractair, gedifferentieerd schildkliercarcinoom in vergelijking met placebo. Dat blijkt uit de door dr. Martin Schlumberger (Villejuif, Frankrijk) gepresenteerde resultaten van de fase 3-SELECT-studie tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de ASCO.
Patiënten met 131I-refractair, gedifferentieerd schildkliercarcinoom (RR-DTC) hebben een tienjaars overleving van ongeveer 10% en slechts een zeer beperkt aantal behandelingsopties. Er is dus dringend behoefte aan nieuwe, effectieve geneesmiddelen om deze patiënten te behandelen. Lenvatinib is een orale tyrosinekinaseremmer die interfereert met onder andere de VEGF-signaleringsroute geassocieerd met angiogenese en het metastaserend vermogen van schildklierkanker.
Op basis van veelbelovende resultaten uit een fase 2-studie bij RR-DTC-patiënten,1 voerden Schlumberger en collegae de SELECT-studie uit. Deze fase 3 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie includeerde RR-DTC-patiënten met gedocumenteerde ziekteprogressie.2 Patiënten werden gestratificeerd naar leeftijd (≤ 65, > 65 jaar), regio en ≤ één eerdere VEGFR-gerichte therapie, en vervolgens 2:1 gerandomiseerd voor lenvatinib of placebo (24 mg/dag, bij een 28-daagse cyclus). Het was patiënten in de placeboarm toegestaan om in het geval van progressie een cross-over naar de lenvatinibarm te maken. Het primaire eindpunt van deze studie was progressievrije overleving (PFS). Secundaire eindpunten waren het totaleresponspercentage (ORR), totale overleving (OS) en veiligheid.
Betere overleving
Een totaal van 392 RR-DTC-patiënten, met een gemiddelde leeftijd van 63 jaar en 51% mannen, werd in deze studie gerandomiseerd. Analyse van de klinische resultaten liet zien dat de patiënten in de lenvatinibarm vergeleken met de controlegroep een significant langere PFS hadden. De mediane PFS bedroeg 18,3 maanden in de lenvatinib- versus 3,6 maanden in de placeboarm (HR 0,21; 95% BI 0,14-0,31; p<0,0001). De verbeterde PFS in de lenvatinibgroep werd ook in alle vooraf gedefinieerde subgroepen waargenomen. Bovendien was de mediane PFS bij patiënten behandeld met lenvatinib met of zonder voorafgaande VEGF-therapie respectievelijk 15,1 en 18,7 maanden. De ORR was 65% in de lenvatinibarm vergeleken met 2% in de controlegroep (p<0,0001). De mediane OS werd in deze analyse niet bereikt. In de lenvatinibarm overleed 27,2% van de patiënten versus 35,9% in de controlegroep.
Aanzienlijke toxiciteit
De vijf meest voorkomende, behandelingsgerelateerde bijwerkingen (elke graad) waren hypertensie (68% voor lenvatinib versus 9% voor de controle), diarree (60 versus 8%), vermoeidheid/asthenie (59 versus 28%), afname van de eetlust (50 versus 12%) en misselijkheid/braken (46 versus 15%). Graad 3- tot 4-bijwerkingen kwamen voor bij 51% van de patiënten in de lenvatinibarm (8% fataal) en bij 24% in de placebogroep (5% fataal) en die bestonden voornamelijk uit hypertensie, proteïnurie, gewichtsverlies en diarree. De dosering werd verminderd bij 68% van de patiënten in de lenvatinibarm vergeleken met 5% in de controlegroep, onderbroken bij 82 versus 18%, en beëindigd bij 14 versus 5% van de patiënten. Schlumberger verklaarde dat hoewel de bijwerkingen in een aanzienlijke frequentie optraden, deze over het algemeen zeer goed te behandelen waren.
Referenties
1. Sherman SI, et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl): abstr 5503.
2. Schlumberger M, et al. J Clin Oncol 2104;32 (suppl): abstr LBA6008.
Dr. R. van der Voort, wetenschapscorrespondent
Commentaar dr. H.W. Kapiteijn, internist-oncoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, en prof. dr. T.P. Links, internist-endocrinoloog, UMC Groningen
Hoewel de tienjaarsoverleving bij patiënten met een gedifferentieerd schildkliercarcinoom hoog is (>80%), zijn de behandelmogelijkheden bij patiënten, die niet voldoende reageren op chirurgie en behandeling met 131I, beperkt. Met de komst van de tyrosinekinaseinhibitors (TKI’s) is hierin een kentering gekomen; deze middelen blijken ook effectief bij patiënten met schildkliercarcinoom. De eerste fase 3-studie voor gedifferentieerd schildkliercarcinoom met sorafenib (DECISION) toonde een verlenging van de progressievrije overleving (PFS) van 5,8 naar 10,8 maanden.
Deze fase 3-studie voor gedifferentieerd schildkliercarcinoom met lenvatanib toont een verlenging van de PFS van 3,6 naar 18,3 maanden. Gezien de relatieve zeldzaamheid van deze tumor en het beperkte bewijs is een studie van deze omvang een waardevolle aanvulling voor de keuze in behandeling. Toch blijven er nog vragen en onduidelijkheden.
Bekend is dat patiënten met aantoonbare progressieve ziekte vaak nog een aanzienlijke levensverwachting hebben van meerdere jaren met een zeer goede kwaliteit van leven. Dit wordt ook geïllustreerd in deze studie waarin een disease controle rate (complete respons + partiële respons + stabiele ziekte) van meer dan zes maanden bij eenderde van de patiënten uit de placebogroep werd gevonden. In de actief behandelde groep was dit 80%. Op groepsniveau is er dus zeker verschil door de behandeling, maar de afweging voor de individuele patiënt om dit langzaam progressieve ziekteproces met agressieve middelen te behandelen, is veel lastiger. De aanzienlijke bijwerkingen van de behandeling is in de keuze van wel of niet behandelen een belangrijke factor. Bovendien blijft het de vraag of ziektestabilisatie van ruim zes maanden klinisch relevant is bij een inclusiecriterium van progressieve ziekte binnen veertien maanden.
Deze nieuwe behandeling zal dan ook in eerste instantie moeten worden overwogen bij patiënten met uitgebreide gemetastaseerde ziekte of een locoregionaal progressief proces ondanks adequate TSH-suppressie. Indien voor behandeling wordt gekozen is de enige geregistreerde optie momenteel sorafenib. Lenvatanib zal mogelijk volgen. Deelname aan klinische studies is echter nog steeds essentieel om nieuwe middelen te testen. Klinische studies vinden nu plaats vanuit Leiden, Groningen en Nijmegen. Indien een patiënt niet behandeld wordt binnen studieverband dan is landelijk overleg en registratie essentieel voor een indicatiestelling en evaluatie van behandeling. Vanuit het Nederlandse expertisenetwerk schildkliercarcinoom wordt hier binnenkort mee gestart.
Oncologie Up-to-date 2013 vol 5 nummer 4