Tumorcellen ontsnappen regelmatig aan immunotherapie doordat hun antigeenpresentatie niet meer goed werkt. Onderzoekers van het Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden hebben nu antigenen ontdekt die in dat geval juist tot expressie komen. Omdat deze vlaggetjes alleen op kankercellen voorkomen, zijn ze een geschikt doelwit voor immunotherapie, legt dr. Thorbald van Hall, onderzoeker op de afdeling Medische oncologie van het Leidse ziekenhuis, uit.
Veel soorten immunotherapie zijn afhankelijk van het proces van antigeenpresentatie, waarbij cellen steeds eiwitten in stukjes knippen en deze door HLA-moleculen op hun membraan presenteren. T-cellen kunnen zo in de gaten houden of er ongebruikelijke stukjes eiwit gepresenteerd worden en er sprake is van een virusinfectie of oncologisch proces. Tumorcellen die gebreken vertonen in de antigeenpresentatie hebben vaak een overlevingsvoordeel, omdat ze niet meer op deze manier door het afweersysteem herkend kunnen worden. Veel tumoren in een gevorderd stadium vertonen dan ook haperingen in de presentatie van antigenen.
Onderzoek van het Leids Universitair Medisch Centrum laat nu zien dat er in die gevallen soms andere herkenningstekens op deze tumorcellen verschijnen, waaraan de tumorcellen ook te herkennen zijn.1 “Het gaat om eiwitten die in alle cellen voorkomen, maar normaal niet door HLA gepresenteerd worden”, vertelt Thorbald van Hall. “We noemen het ook wel ‘verborgen antigenen’. Pas als er iets misgaat met het knippen en presenteren van de gebruikelijke vlaggetjes komen zij tevoorschijn.”
Herkenningsvlaggetjes
De onderzoeksgroep van Van Hall heeft eerder al zulke verborgen antigen bij muizen ontdekt.2 Onbekend was toen of mensen soortgelijke neoantigenen hebben. “Dankzij ons muizenonderzoek wisten we wel hoe ze eruit zien en we zijn naar vergelijkbare sequenties in het humane DNA gaan zoeken. Uiteindelijk vonden we zestien antigenen die mogelijk bruikbaar zijn voor kankertherapieën, omdat de meeste mensen ook al T-cellen in hun bloed hebben die specifiek tegen deze antigenen gericht zijn.”
Deze neoantigenen worden ook wel cryptische (verborgen) epitopen genoemd, of TEIPP (T cell epitopes associated with impaired peptide processing). Deze herkenningsvlaggetjes komen alleen voor op tumorcellen die het eiwit TAP (transporter associated with antigen processing) niet of verminderd tot expressie brengen. Dit eiwit fungeert als pomp voor peptiden in de cel en speelt een cruciale rol bij de normale antigeenpresentatie. Van Hall denkt dat we deze TEIPP hebben als bescherming tegen virusinfecties. “Sommige virussen schakelen het TAP-eiwit uit en saboteren daarmee de normale antigeenpresentatie. Zo proberen ze onzichtbaar te blijven voor het afweersysteem, maar omdat er op dat moment alternatieve antigenen verschijnen, kunnen geïnfecteerde cellen daaraan toch herkend worden.”
Epigenetische afschakeling
Bij de muizen zagen de onderzoekers dat er weliswaar T-cellen in het bloed voorkomen die gericht zijn tegen de verborgen antigenen, maar dat deze niet erg actief zijn. Van Hall: “Om daadwerkelijk een antitumorreactie te krijgen, moeten deze T-cellen geactiveerd worden. Bij muizen hebben we gezien dat ze dan in staat zijn om de tumor aan te vallen, en we denken dat dit ook voor mensen geldt.”
Om de weg vrij te maken voor klinisch onderzoek, hebben Van Hall en zijn collega’s gekeken naar de veiligheid van deze T-cellen. “De verborgen antigenen zijn afkomstig van huishoudeiwitten die in elke cel voorkomen. Als je de T-celrespons hiertegen gaat versterken, zou je risico kunnen lopen op auto-immuunreacties. We hebben daarom getest of deze T-cellen ook op gezonde cellen reageren en dat bleek niet het geval te zijn. Gezonde cellen brengen deze huishoudeiwitten wel tot expressie, maar hun HLA-moleculen presenteren er geen peptiden van op het membraan. Dit toont aan dat de verborgen antigenen een mooi doelwit zijn voor immunotherapie. Alleen tumorcellen zijn aan deze vlaggetjes te herkennen.”
Het is nog niet bekend hoeveel patiënten mogelijk baat hebben bij immunotherapie die op de nu gevonden antigenen gebaseerd is. “Slechts ongeveer 1-2% van de humane tumoren heeft mutaties in het TAP-gen. In zo’n 10-60% van de tumoren is het gen nog wel intact, maar wordt het door epigenetische afschakeling niet meer vertaald in eiwit”, aldus Van Hall. “In het editorial bij ons artikel in Journal of Experimental Medicine wordt aangeraden om bij die 1-2% van de patiënten te beginnen, maar ik denk dat de patiënten met epigenetische afschakeling van TAP ook een geschikte doelgroep vormen. De oorzaak is anders, maar ook zij hebben door gebrek aan TAP de vlaggetjes waaraan T-cellen ze kunnen herkennen.”
Combinatietherapie
Van Hall ziet een groot voordeel in immunotherapie die op afschakeling van TAP gebaseerd is. “In de huidige ontwikkeling van immunotherapie wordt sterk ingezet op personalized medicine. Daarbij wordt gekeken welke mutaties een patiënt heeft om de therapie daarop af te stemmen. Dat is duur en ingewikkeld. Het mooie van deze zestien antigenen is dat ze afkomstig zijn van normale, niet-gemuteerde eiwitten. Ze zitten in elke tumorcel, in alle tumortypen en bij alle patiënten. Dus je hoeft niet per patiënt naar een nieuw medicijn te zoeken, maar kunt dit heel makkelijk, off-the-shelf gebruiken.”
Nadeel is wel dat TAP vaak pas in een later stadium van de tumorontwikkeling wordt afgeschakeld. “Ik denk daarom dat je moet kiezen voor combinatietherapie. In een vroeg stadium zou je een andere vorm van immunotherapie kunnen toepassen. Als tumoren hieraan ontsnappen of dreigen te ontsnappen door TAP uit te schakelen, zou je met een nieuwe vorm van immunotherapie kunnen starten die uitgaat van de nu gevonden neoantigenen. Deze immunotherapie zou kunnen bestaan uit een vaccin waarmee je de eigen T-cellen activeert of uit celtherapie waarbij de T-cellen buiten het lichaam worden opgekweekt en daarna teruggeven aan de patiënt. Dat laatste is natuurlijk veel arbeidsintensiever en duurder, daarom zetten we eerst in op het vaccin.”
Patent
Om de toekomstige therapie voor alle patiënten geschikt te maken, is ook nog meer fundamenteel onderzoek nodig. “We hebben ons nu beperkt tot HLA-A2, dat bij de helft van alle mensen voorkomt. De zestien neoantigenen worden allemaal door HLA-A2 gepresenteerd. Voor de mensen die geen HLA-A2 hebben, zoeken we naar vergelijkbare antigenen”, aldus Van Hall.
Op de nu gevonden antigenen hebben de onderzoekers inmiddels patent aangevraagd en ze zijn in gesprek met verschillende bedrijven die ervaring hebben met vaccins voor immunotherapie. “We hebben nu vier jaar onderzoek bij mensen gedaan, en daarvoor vijftien jaar muizenstudies om dit hele systeem te begrijpen. Nu wordt het tijd voor de kliniek.”
Referenties
1 Marijt KA, et al. J Exp Med 2018;215:2325-37.
2 Van Hall T, et al. Nat Med 2006;12:417-24.
Drs. Raymon Heemskerk, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2018 vol 2 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
