Toevoeging van de CDK4/6-remmer ribociclib aan letrozol in de eerste lijn resulteerde in een aanzienlijk langere progressievrije overleving bij postmenopauzale vrouwen met HR+/HER2- gevorderde borstkanker. Dat bleek uit de MONOLEESA-2 studie, waarvan dr. Gabriel Hortobagyi (MD Anderson Cancer Center, Houston, Verenigde Staten) de resultaten presenteerde tijdens het ESMO 2016 congres.
Verhoogde activiteit van CDK4 en 6, twee enzymen die betrokken zijn bij celcyclusprogressie, is geassocieerd met resistentie tegen hormonale therapie. Verschillende tumoren, waaronder luminaal type A en B borstkanker, hebben genetische afwijkingen die leiden tot verhoogde CDK4/6-activiteit. Het orale middel ribociclib is een selectieve CDK4/6-remmer. In een fase 1-studie met de combinatie ribociclib + letrozol bij hormoongevoelige, gevorderde borstkanker vertoonde de meerderheid van de patiënten tumorregressie.1
MONALEESA-2
De dubbelblinde fase 3-studie MONALEESA-2 vergeleek de combinatie ribociclib + letrozol met placebo + letrozol in de eerste lijn.2,3 De onderzoekers includeerden 668 postmenopauzale vrouwen met HR+/HER2- gevorderde borstkanker die geen eerdere therapie ontvingen voor gemetastaseerde ziekte. Ongeveer een derde van de patiënten had de novo gemetastaseerde ziekte. Ruim de helft ontving eerder (neo)adjuvante therapie, maar geen van hen was resistent tegen aromataseremmers. Na 1:1 randomisatie kregen de patiënten ribociclib (600 mg/dag; 3 weken op, 1 week af) plus letrozol (2,5 mg/dag) of placebo plus letrozol.
Langere PFS
De onderzoekers voerden een interimanalyse uit nadat 70% van het geplande aantal events had plaatsgevonden. De mediane follow-up was 15,3 maanden. “MONALEESA-2 bereikte haar primaire eindpunt bij de interimanalyse, wat inhoudt dat de progressievrije overleving (PFS) significant verlengd werd door de toevoeging van ribociclib aan letrozol”, vertelde Hortobagyi. Dit verschil was statistisch zeer significant, met een hazard ratio van 0,556 (p<0,0001). In de groep behandeld met ribociclib werd de mediane PFS niet bereikt, in de placebo + letrozol groep was deze 14,7 maanden.
“Alle vooraf gedefinieerde subgroepen profiteerden in gelijke mate van de toevoeging van ribociclib aan letrozol”, aldus Hortobagyi. De PFS verbeterde onafhankelijk van leeftijd, etnische achtergrond, ECOG performance status, hormoonreceptorstatus, locatie van metastasen en voorafgaande therapie.
Breakthrough therapy
De mate van algemene respons (ORR) en klinische voordeel (CBR) verbeterden ook significant door toevoeging van ribociclib aan letrozol. Bij patiënten met meetbare ziekte nam de ORR toe van 37% tot 53% (p=0,00028), en de CBR steeg van 72% in de placebogroep tot 80% in de ribociclibgroep (p=0,02). Ten tijde van de analyse waren de gegevens over algemene overleving nog niet uitgerijpt.
De frequentste bijwerkingen met ribociclib waren hematologisch van aard, een bekend effect van CDK4/6-remmers. Met name neutropenie kwam vaker voor (74% versus 5% in de placebogroep), maar dat kon meestal eenvoudig onder controle gehouden worden met dosisaanpassingen of -onderbrekingen.
“Op basis van de gunstige resultaten ontving de combinatie ribociclib met letrozol de aanduiding breakthrough therapy van de FDA in augustus van dit jaar”, meldde Hortobagyi. Fase 3-studies naar de combinatie van ribociclib met andere middelen bij gevorderde borstkanker zijn nog gaande.
Referenties
1. Juric D, et al. J Clin Oncol 2016;34 (suppl): abstr 568.
2. Hortobagyi GN, et al. ESMO 2016; abstract LBA1.
3. Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med 2016;375:1738-48.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Commentaar dr. Gabe Sonke, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
De effectiviteit van antihormonale behandeling bij gemetastaseerd mammacarcinoom kan worden verbeterd door toevoeging van CDK4/6-remmers. Eerder was dit al aangetoond voor palbociclib gecombineerd met letrozol in de eerste lijn en gecombineerd met fulvestrant na progressie bij behandeling met een aromataseremmer (Paloma 1-, 2- en 3-studies). Nu is dat voor het eerst ook aangetoond voor ribociclib toegevoegd aan letrozol.
Ribociclib is een CDK4/6-remmer met een vergelijkbaar bijwerkingenprofiel als palbociclib. Bijwerkingen bestaan voornamelijk uit neutropenie, transaminasestijging, misselijkheid en diarree en zelden QTc-verlenging. Bijwerkingen zijn over het algemeen goed op te vangen met dosisuitstel en -reductie, en febriele neutropenie komt vrijwel niet voor. Wel dient frequent gecontroleerd te worden op het optreden van bijwerkingen.
De effectiviteit van beide middelen lijkt ook overeenkomstig, met een hazardratio voor progressievrije overleving voor beide middelen van ongeveer 0,5 in de eerste lijn. Data met ribociclib bij patiënten met resistentie tegen aromataseremmers worden verwacht uit de MONALEESA-3-studie, waarvan de inclusie inmiddels is voltooid. Verbetering van de algemene overleving is tot op heden in geen van de studies met CDK4/6-remming aangetoond.
Een belangrijke vraag voor de klinische praktijk is derhalve waar in het behandeltraject deze middelen het beste toegepast kunnen worden. Het is bekend dat een deel van de patiënten een uitstekende en langdurige respons bereikt met hormonale therapie alleen. Hierbij zijn geen frequente ziekenhuisbezoeken voor bloed- en ecg-controles nodig en zijn misselijkheid en diarree uiterst zeldzaam. Helaas leveren subgroepanalyses en biomarkerstudies vooralsnog geen aanknopingspunten om de juiste patiënten voor behandeling met CDK4/6-remmers te selecteren. Wel is duidelijk dat de mediane behandelduur in tweede en hogere lijn korter is dan in eerste lijn, terwijl algemene overleving dus niet slechter lijkt te zijn. Er is derhalve behoefte aan een studie waarin gebruik in eerste lijn vergeleken wordt met gebruik in tweede lijn. Zo’n studie zou kunnen aantonen dat gebruik in tweede lijn inderdaad net zo goed is als gebruik in eerste lijn. Translationele sidestudies kunnen bijdragen om patiënten te identificeren die meer of minder gebaat zijn bij behandeling met CDK4/6-remming.
Behandeling in tweede lijn in plaats van eerste lijn heeft door kortere behandelduur als voordeel voor patiënten dat er minder bijwerkingen zijn en dat er minder ziekenhuisbezoeken nodig zullen zijn. Daarnaast kan het helpen om de impact op het gezondheidszorgbudget te beperken. Hoewel de prijs voor deze middelen in Nederland nog niet vaststaat, laat de prijsstelling van palbociclib in de Verenigde Staten ($ 10.000 per maand) in combinatie met de verwachte patiëntenaantallen (+/- 1.500 per jaar) weinig twijfel over de budgetimpact.
Binnen de Borstkanker Onderzoek Groep (BOOG) wordt momenteel samen met onder meer de Borstkankervereniging Nederland (BVN) en het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) gewerkt aan het opzetten van een dergelijke studie.
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
