Een goedkope, laagdrempelige behandeling van melanoom in een vroeg stadium lijkt de kans op latere metastasering sterk te verkleinen. Patiënten die ter plaatse van de resectieplek van de tumor synthetisch DNA ingespoten kregen, bleken in de loop van tien jaar veel minder vaak een recidief te ontwikkelen. Prof. dr. Tanja de Gruijl, hoogleraar Translationele Tumorimmunologie in VUmc te Amsterdam, vertelt over de potentie van deze behandeling met CpG.
Bij patiënten met melanoom in een vroeg stadium (I of II) bestaat de reguliere behandeling uit chirurgische resectie van het melanoom en eventueel de schildwachtklier. Daarmee is de behandeling afgerond. Deze patiënten lopen echter nog wel een risico op terugkeer van de ziekte: 5 tot 40%, afhankelijk van het klinische stadium. “Een effectieve adjuvante behandeling is er nog niet”, vertelt Tanja de Gruijl. “Wij zochten daarom naar een methode om de kans op recidieven te verkleinen.”
Dendritische cellen
Voor dit doel gebruikten de onderzoekers een stukje synthetisch DNA: CpG-B. “Het gaat om de regio’s in het DNA waar een cytosine-nucleotide grenst aan een guanine-nucleotide, gescheiden door een fosfaatmolecuul”, verduidelijkt De Gruijl. “In eukaryoten zoals de mens is cytosine-phosphaat-guanine (CpG) vaak gemethyleerd, maar bij bacteriën is dit niet het geval. Wij gebruikten de niet-gemethyleerde vorm, die door het immuunsysteem als lichaamsvreemd wordt herkend.” Er lijkt dan sprake van een bacteriële infectie, wat leidt tot activering van de plasmacytoïde dendritische cellen. Op hun beurt produceren die type I-interferonen die een cascade aan immuunresponsen op gang brengen. De killer-T-cellen, die tumorcellen kunnen herkennen en eventueel opruimen, krijgen ook een boost. “Het is een vorm van immuuntherapie, alleen gaat het er niet om de remmen van T-cellen af te halen, maar om het stimuleren van de dendritische cellen.”
Tussen 2004 en 2007 werden 52 patiënten met vroeg-stadiummelanoom geïncludeerd. Zij kregen in de week voorafgaand aan re-excisie van het melanoom en de schildwachtklierprocedure een injectie met CpG-B op de locatie van het excisielitteken van de primaire tumor. “In die tijd voerden we die schildwachtklierprocedure in ons ziekenhuis uit bij alle vroeg-stadiummelanomen, ongeacht de Breslowdikte”, licht De Gruijl toe. De patiënten werden gerandomiseerd naar een CpG-B-groep (dertig patiënten) en een controlegroep (22 patiënten). De controlegroep kreeg een zoutoplossing geïnjecteerd.
Groot effect
Toediening van CpG-B bleek veilig en gaf nauwelijks bijwerkingen, alleen lichte koorts. “Door lokaal inspuiten van CpG-B bleken we inderdaad de T-cellen in de lymfeklieren te stimuleren, die daar ooit al ‘aangezet’ waren, maar door de tumor waren gedeactiveerd. Door de injectie ontwaakten ze als het ware en gingen door het hele lichaam circuleren”, zegt De Gruijl. “De theorie is dat de T-cellen kleine metastasen op afstand die er al waren, wat vaak het geval is bij melanoom, kunnen opruimen.” Die theorie lijkt nu te kloppen: na zo’n tien jaar follow-up bleek het aantal recidieven in de behandelde groep substantieel lager dan in de controlegroep. “Van de dertig behandelde patiënten kregen er twee een recidief, in de controlegroep van 22 patiënten waren er maar liefst negen recidieven. Inmiddels zijn zes van die negen patiënten overleden. Dat geldt helaas ook voor de twee patiënten met een recidief in de behandelde groep.”
Dat de onderzoekers zo’n groot verschil zouden aantreffen, hadden ze niet verwacht. “Ons doel was in eerste instantie om te onderzoeken of we na de injectie inderdaad een immuunrespons zagen in de klier en in het bloed. Dat bleek het geval. Op een klinisch effect hadden we wel gehoopt, maar vanwege de relatief kleine groep patiënten verwachtten we geen significant verschil. Dankzij het grote verschil waren de resultaten toch significant.” De onderzoekers publiceerden hun bevindingen oktober jl. in Clinical Cancer Research.1
Multicenterstudie
De vervolgstap is validatie in een grotere groep patiënten. “In de eerste helft van 2018 hopen we te starten met een multicenterstudie. We zullen dat aankondigen via de Werkgroep Immunotherapie Nederland voor Oncologie (WIN-O)”, zegt De Gruijl. De studie richt zich op stadium II-melanomen. “Deze keer gaan we een next-generation CpG gebruiken, die in theorie nog meer activering geeft. Het CpG-B dat we eerder gebruikten, is niet meer beschikbaar voor klinische studies, het patent is verlopen en bij longkanker in een vergevorderd stadium vielen de resultaten tegen, waardoor de farmaceut de productie ervan gestaakt heeft.”
Het plan is in de multicenterstudie ongeveer 200 patiënten te includeren, van wie de helft de echte behandeling krijgt en de andere helft een placebobehandeling. Is dat wel ethisch verantwoord, gezien de zeer goede resultaten van de eerdere studies? “Dat hebben we met de artsen besproken en we vinden van wel, omdat er op dit moment nog geen enkele bewezen werkzame behandeling is voor deze groep. Voordat we de weg kunnen vinden naar standaardtoepassing in de kliniek, moeten we onze resultaten statistisch hard maken en laten zien dat ze reproduceerbaar zijn. Daarvoor is echt een gerandomiseerde trial nodig.”
Als de bevindingen opnieuw positief zijn, beschikt de dermatoloog over een goedkope, laagdrempelige manier om de kans op terugkeer van de ziekte te verkleinen. “Je zou de injectie in principe aan alle melanoompatiënten kunnen aanbieden. De geschatte kosten bedragen minder dan een paar honderd euro per injectie. En één injectie blijkt voldoende; een tweede injectie leek geen verschil uit te maken voor de resultaten. De bijwerkingen waren zoals gezegd minimaal, bijna iedereen kreeg wat koorts, maar met een paracetamolletje en een avond vroeg naar bed was dat goed te verdragen.” De Gruijl heeft al veel enthousiaste reacties uit het veld ontvangen, vertelt ze desgevraagd. “Het is natuurlijk ook fijn om met lokaal toepassen van kleine doses geneesmiddelen een groot effect te bereiken.”
Andere tumoren
Zou een soortgelijke behandeling ook metastasering van andere soorten tumoren kunnen voorkomen? “In principe wel. We testen nu in het laboratorium andere stoffen die de dendritische cellen stimuleren, gebruikmakend van lymfeklieren van patiënten.” De behandeling zou wel moeten worden aangepast voor andere tumoren. “Dat heeft te maken met de manier waarop de tumor het immuunsysteem onderdrukt. Bij melanomen worden juist de dendritische cellen in vroege stadia al onderdrukt, vandaar dat CpG hierbij goed werkt. Voor andere tumoren moet je je wellicht op andere immuunonderdrukkende reacties richten. We onderzoeken voor welke tumor welke aanpak tot de beste stimulatie leidt.”
Referentie
1. Koster BD, et al. Clin Cancer Res 2017;23:5679-86.
Dr. Diana de Veld, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2017 vol 1 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
