Patiënten met een barrettslokdarm hebben een verhoogde kans op slokdarmkanker. Toch krijgt slechts een klein percentage patiënten ook daadwerkelijk kanker. Tot nog toe is slecht te voorspellen wie dit lot beschoren zal zijn. Onderzoek van de Amsterdamse gastro-enterologe prof. dr. Sheila Krishnadath laat zien dat de genetische diversiteit van de cellen van de barrettslokdarm hierbij van voorspellende waarde is. Dat blijkt uit een publicatie in Nature Communications van 19 augustus jl.
Sheila Krishnadath, hoogleraar Translationele gastro-enterologie in het Academisch Medisch Centrum, houdt zich al jaren bezig met onderzoek van de barrettslokdarm. Daarbij zocht zij naar vroege biomarkers die het ontstaan van slokdarmkanker kunnen voorspellen. Dat bleek een lastige onderneming. Dat komt enerzijds doordat deze groep patiënten een heel laag risico heeft om uiteindelijk slokdarmkanker te krijgen. Anderzijds kan het meer dan tien jaar duren voordat de kanker manifest wordt.
Markers
Toen die net ontdekt was, was p53 de eerste marker waar Krishnadath aan werkte. Die bleek echter niet zo geschikt als langetermijnvoorspeller van slokdarmkanker. Als hij gevonden wordt, is er op zijn minst al onrust in het weefsel. Dat wilde ze voor zijn. “Tijdens het werk hieraan drong het tot mij door dat ik er op een heel andere manier naar zou moeten kijken”, vertelt ze. “Met de traditionele markers komen we er gewoon niet. Ze zijn alleen waardevol als voorspellers op korte termijn. Bovendien bedacht ik dat je waarschijnlijk niet naar één marker moet kijken, maar naar een hele set.”
Net in die tijd, in 2002, las zij een artikel in Nature Genetics van de Amerikaanse bioloog Carlo Maley, die het ontstaan van kanker als evolutionair proces bestudeert. Dat ging over diversiteit en klonale evolutie. “Dat vond ik bijzonder interessant. Ik heb me er erg in verdiept en bedacht dat als je een kenmerk zoekt dat op lange termijn de evolutie van de barrettslokdarm voorspelt, dan vind je dat misschien wel in de klonale diversiteit: het totale palet van cellen dat in het epitheel aanwezig is. Ik heb daarop contact met Maley gezocht.” En zo startte het gepubliceerde onderzoek met de Amerikaan als één van de coauteurs.
Uitstrijkjes
Vanwege de verhoogde kans op slokdarmkanker worden patiënten met een barrettoesofagus om de drie jaar endoscopisch onderzocht. In het gros van de gevallen kunnen zij gerustgesteld naar huis. Dat geldt vooral als de slokdarm dankzij consequent gebruik van zuurremmers niet meer aan maagzuur wordt blootgesteld.
Samen met het Barrett-team in het AMC kreeg Krishnadath ook de hulp van collega gastro-enterologen in een zestal ziekenhuizen in en rond de hoofdstad. Bij meer dan 500 patiënten met een barrettslokdarm die vrij waren van zuurproblemen werd tijdens de endoscopie een uitstrijkje van het epitheel gemaakt. Uit deze biopten werden 100 cellen cel voor cel genetisch geanalyseerd. Zo ontstond een beeld van de per patiënt aanwezige variatie in de populatie epitheelcellen. Bij een kleine 200 patiënten werd dit onderzoek na een jaar of drie nog eens herhaald; 90 patiënten ondergingen de procedure daarna zelfs nog eens.
De analyses werden in het AMC uitgevoerd. “Zo veel mogelijk door één analist, om mogelijke variatie in de bewerkingen uit te sluiten”, vertelt Krishnadath. Voor de mathematische verwerking van de enorme berg data tekenden specialisten van de Queen Mary University in Londen.1
Stabiele diversiteit
Wat dit onderzoek volgens Krishnadath zo interessant maakt, is het longitudinale karakter ervan: metingen van de klonale diversiteit op tijdstippen die zo’n drie jaar uit elkaar liggen. “Dan zien we dat de klonale diversiteit in al die jaren niet verandert. Bij patiënten met een goede zuurremming – en dat zijn de meesten – komt de barrettslokdarm blijkbaar tot rust. Uiteraard zijn de onderzochte patiënten gevolgd. Daarbij bleek dat de grootte van de klonale diversiteit het kankerrisico bepaalt. Is die groot, dan is de kans op slokdarmkanker groter dan wanneer die klein is.” Krishnadath denkt dat de diversiteit ontstaat in de periode dat het zuur nog niet onder controle is, maar zeker is dat niet, zegt ze.
De groep met een grote klonale diversiteit omvat zo’n 40% van de onderzochte patiënten. “Die groep is dus veel groter dan de groep waarbij we op een gegeven moment progressie van de ziekte vinden”, stelt Krishnadath vast. “Daarom wil ik nu onderzoeken of we die groep niet kleiner kunnen maken. Maar bedenk wel: we hebben gekeken over een mediane periode van ongeveer vier jaar. Als je tien of vijftien jaar later zou kijken, zullen er hoogstwaarschijnlijk nog meer patiënten zijn die progressie vertonen. Er zitten dus twee kanten aan. De ene is dat we nog betere markers nodig hebben. De andere is dat je met dat versmallen ook weer niet te ver kunt doorgaan omdat je niet weet wat de risico’s voor deze patiënten op een termijn van tien à vijftien jaar zijn. Ideaal zou zijn als we naast de diversiteit nog een andere voorspeller zouden hebben. Of een tweetal waarvan er één betrouwbare voorspellingen doet op termijn van vijf jaar en de ander op een termijn van tien jaar. Maar dat is ontzettend lastig.”
Geruststellen
Voorlopig heeft dit onderzoek nog geen gevolgen voor de klinische praktijk. Een van de problemen is dat het vaststellen van de klonale diversiteit met de gebruikte DNA-FISH-techniek een dure onderneming is. Ziekenkostenverzekeraars zetten nog wel eens vraagtekens bij de dure scopieën omdat men daarmee uiteindelijk maar weinig kankerpatiënten opspoort, merkt Krishnadath. Daarom kan het de moeite lonen om hier toch eens goed naar te kijken, vindt ze. “Wat we op basis van dit onderzoek nu al kunnen doen, is de 60% mensen met een lage diversiteit geruststellen. We kunnen hun bijvoorbeeld voorstellen om niet om de drie jaar, maar elke zes jaar op controle te komen. Want je weet dat er de komende vijf jaar niks gaat gebeuren. Voor de andere patiënten handhaaf je dan het bestaande regime van één controle in drie jaar. Dat is vaak genoeg om eventuele vroege stadia eruit te pikken. Een prettig gevolg van de stabiliteit van de klonale diversiteit is daarnaast ook dat je de test in principe maar één keer hoeft te doen. Ik hoop dat verzekeraars dit zullen oppikken.”
Intussen merkt Krishnadath dat sommige bedrijven nu al belangstelling hebben om de test verder te ontwikkelen tot een klinisch bruikbaar format. Zelf zet zij haar zoektocht naar nog betere voorspellers voort.
Referentie
1. Martinez P, et al. Nat Commun 2016;7:12158.
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
