Niet-kleincellig longkanker (NSCLC) met een fusie van de genen ALK en EML4 (EML4-ALK) – met als gevolg een verhoogde expressie van de oncogene tyrosinekinasereceptor ALK (ALK+) – wordt met enig succes behandeld met ALK-tyrosinekinaseremmers. Toch is de uitkomst variabel en wordt het klinisch voordeel beperkt door verworven resistentie. Dr. Jessica Lin (Boston, Verenigde Staten) toonde tijdens de World Conference on Lung Cancer in Yokohama, Japan, data van een retrospectieve studie waarin behandeluitkomsten van twee EML4-ALK-varianten bij NSCLC zijn vergeleken.1
Inmiddels zijn er ruim vijftien varianten van EML4-ALK beschreven en zijn er steeds meer aanwijzingen dat specifieke varianten een impact hebben op de klinische uitkomst en resistentiemechanismen. In alle varianten is het gehele tyrosinekinasedomein van ALK behouden (exon 20). De variatie zit in de exonen van het EML4-gedeelte waarmee dit is gefuseerd.
Van een serie van 380 ALK+ NSCLC-patiënten identificeerden Lin en collega’s tussen 2008 en 2017 137 gevallen met bekende ALK-fusievarianten, waarvan er 129 waren behandeld met ten minste één ALK-remmer: 42,6% v1-EML4-ALK (E13;A20), 6,2% v2 (E20;A20), 39,5% v3a/b (E6;A20), 2,3% v5 (E2;A20), 3,9% v5’ (E18;A20), 0,8% v7 (E14;A20) en 4,7% niet-EML4-ALK-varianten. Vanwege statistische motieven werden patiënten met v1- en v3a/b-EML4-ALK-varianten geselecteerd voor nadere analyse.
Wat betreft patiëntkenmerken bij aanvang van de behandeling waren er geen verschillen tussen v1- en V3a/b-EML4-ALK en de hele onderzoekspopulatie.
Tussen de 27 patiënten met v1- en 28 met v3a/b-EML4-ALK die waren behandeld met crizotinib was geen significant verschil in progressievrije overleving (PFS; HR 1,52; 95% BI 0,85-2,72; p=0,153). Ook werd geen verschil in PFS gezien tussen 37 patiënten met v1- en 40 met v3-EML4-ALK die na eerstelijnscrizotinib waren behandeld met de tweedegeneratie-ALK-remmers ceritinib, alectinib of brigatinib (HR 1,44; 95% BI 0,86-2,40; p=0,164). Opmerkelijk is dat van elf v1- en zeventien v3a/b-EML4-ALK-patiënten die na falen op een tweedegeneratie-ALK-remmer het derdegeneratiemiddel lorlatinib kregen toegediend, patiënten met een v3a/b-EML4-ALK een significant langere PFS lieten zien dan v1-EML4-ALK (HR 0,18; 95% BI 0,05-0,67; p=0,004).
Resistentie
Van patiënten die alleen met crizotinib werden behandeld waren van twaalf patiënten met v3a/b- en veertien met v1-EML4-ALK biopten beschikbaar. Het verschil tussen deze series wat betreft mutaties voor ALK-resistentie bereikte echter geen significantie. Daarentegen was er wat betreft resistentiemutaties wel een significant verschil tussen 32 v3- en 19 v1-EML4-ALK-biopten van patiënten na behandeling met tweedegeneratie-ALK-remmers (66% versus 42%; p=0,145). Verder bleek de G1202R, die met name resistentie geeft bij tweedegeneratie-ALK-remmers, vaker voor te komen bij v3- dan bij v1-EML4-ALK-tumoren (44% versus 0%; p=0,001). Patiënten met deze variant zullen dus mogelijk meer baat hebben bij derdegeneratie-ALK-remmers. Prospectieve studies zullen echter moeten uitwijzen in hoeverre de ALK-variantstatus inderdaad klinisch relevant is.
Referentie
1. Lin JJ, et al. IASLC WCLC 2017: abstr MA 07.07.
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
