Om de werkzaamheid van geneesmiddelen bij kanker te vergroten en bijwerkingen te verminderen, zijn de afgelopen jaren specifieke targets geïdentificeerd in de oncologie. Een van de veelbelovende groepen van targeted of doelgerichte therapie vormen de tyrosinekinaseremmers, die de afgelopen jaren zijn geïntroduceerd voor toepassing in de hematologie en oncologie. Tyrosinekinaseremmers hebben een smalle therapeutische breedte, wat gepaard gaat met een verhoogd risico op het optreden van klinisch relevante geneesmiddeleninteracties. Een recente publicatie in The Lancet Oncology geeft een overzicht van bekende of te verwachte interacties tussen tyrosinekinaseremmers en andere geneesmiddelen.1
Klinisch relevante geneesmiddeleninteracties (DDI’s) zijn geassocieerd met ernstige of zelfs fatale bijwerkingen, of kunnen leiden tot een verminderde werkzaamheid.2 DDI’s kunnen worden geclassificeerd als farmacokinetisch of farmacodynamisch. Farmacokinetische interacties treden op bij beïnvloeding van absorptie, distributie, metabolisme of eliminatie van de betrokken geneesmiddelen, waardoor de hoeveelheid en de duur van de beschikbaarheid van het geneesmiddel bij de receptor verandert. Er is sprake van farmacodynamische interacties als het farmacologische effect van de betreffende geneesmiddelen wordt beïnvloed.
Beïnvloeding blootstelling
Bij gelijktijdig gebruik van tyrosinekinaseremmers (TKI’s), die substraat zijn voor intestinale CYP3A4, met CYP3A4-remmers/inductoren kan een farmacokinetische interactie optreden. CYP3A4-remmers/inductoren kunnen de AUC of blootstelling aan en toxiciteit van TKI’s veranderen. Een voorbeeld van een substantie, die het intestinale CYP3A4 remt is grapefruit(sap), dat de AUC van TKI’s kan verhogen. Behalve bij sorafenib en vandetanib, wordt de TKI-blootstelling significant beïnvloed door CYP3A4-remmers en -inductoren, waarbij klinische interventie dikwijls noodzakelijk is.
Daarnaast kunnen zuurremmers, waaronder PPI’s, de biologische beschikbaarheid van de meeste TKI’s verminderen door verlaging van de pH in de maag. Vooral de orale absorptie van crizotinib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, lapatinib, en pazopanib wordt substantieel verminderd door gelijktijdig gebruik van zuurremmende therapie. Indien mogelijk moet de combinatie van een TKI met een H2-antagonist, PPI of antacidum worden vermeden.
QTc-intervalverlenging
Een belangrijke farmacodynamische interactie met TKI’s betreft het optreden van ernstige QTc-intervalverlenging. Deze interactie resulteert in een veranderde elektrische stroom en vertraagde pulsgeleiding met als gevolg QTc-intervalverlenging. De potentie van een TKI om het QTc-interval te verlengen is in het algemeen gerelateerd aan de chemische structuur en plasmaconcentratie. Een QTc-intervalverlenging kan worden vergroot door CYP3A4-remming door een ander geneesmiddel, of door gelijktijdig gebruik van een ander QTc-intervalverlengend geneesmiddel, zoals sotalol. Vooral de TKI’s vandetanib, nilotinib, lapatinib en sunitinib kunnen invloed hebben op het QT-interval. Tenzij absoluut noodzakelijk moet gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen en CYP3A4-remmers worden vermeden.
P-gp-substraten met een nauwe therapeutische breedte, zoals digoxin, ciclosporine en tacrolimus, moeten worden gevolgd door therapeutic drug monitoring bij gebruik van P-gp-remmende TKI’s. Verder moet de combinatie van grapefruitsap en sunitinib of nilotinib worden vermeden.
Samenwerking
Tijdens behandeling met een TKI moet gebruik van comedicatie, kruidenpreparaten, lifestylevoedsel en dranken, waaronder grapefruitsap, worden beoordeeld op mogelijke interacties. Ook moeten cardiale risicofactoren, vooral voor QTc-verlenging, worden gecontroleerd. Hiervoor is een goede samenwerking tussen (hemato-)oncologen, (ziekenhuis)apothekers, huisartsen en andere medisch specialisten, zoals cardiologen, noodzakelijk.3
Daarnaast is meer klinisch onderzoek nodig naar DDI’s bij TKI-therapie om een goede basis voor geneesmiddelreviews te genereren, en het interactiepotentieel van TKI’s te doorgronden. Bij het optreden van een vermoedelijke interactie, waarvoor farmacokinetische gegevens ontbreken, moeten artsen en apothekers de beschikbare informatie afwegen en, eventueel extrapoleren naar de individuele patiënt onder monitoring van bijwerkingen en effect.
Referenties
1. Van Leeuwen RW, et al. Lancet Oncol 2014;15:315-26.
2. Van Leeuwen RW, et al. Br J Cancer 2013;108:1071-8.
3. Jansman FG, et al. Clin Ther 2011;33:305-14.
Dr. F.G.A. Jansman, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog
Afdeling Klinische Farmacie
Deventer ziekenhuis
en
Afdeling Farmacotherapie en Farmaceutische Patiëntenzorg
Universiteit Groningen
Oncologie Up-to-date 2014 vol 5 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
