Het eiwit Ki67 is te gebruiken als marker voor risicostratificatie bij patiënten met oestrogeenreceptor-positieve borstkanker, vertelde patholoog dr. Bert van der Vegt (UMC Groningen) tijdens de Oncologiedagen voor Nederland en Vlaanderen (Papendal, 14-15 november jl.). Probleem in de praktijk is nog het ontbreken van standaardisatie van de bepaling van Ki67 en de onduidelijkheid over de exacte afkapwaarde.
Bij vrouwen met niet-gemetastaseerd mammacarcinoom is een goede risicostratificatie van belang om na te gaan in hoeverre adjuvante chemotherapie zinvol is. Naast patiëntkenmerken als leeftijd en functioneren van de patiënt (performance status) zijn pathologische tumorkenmerken als expressie van hormoonreceptoren en HER2-status belangrijke parameters voor de risicostratificatie. Aanvullend hierop zijn er de laatste jaren diverse genexpressieprofielen ontwikkeld die helpen de kans op ziektevrije overleving (zonder adjuvante behandeling) te voorspellen. Veel van de genen in dergelijke genexpressietests zijn betrokken bij de proliferatie van de tumorcellen, legt Bert van der Vegt uit. Dus eigenlijk zijn deze genexpressietests een moleculaire variant op de aloude mitotic activity index(MAI) die pathologen bepalen door in coupes na te gaan hoeveel tumorcellen in mitose zijn. Hoe hoger deze MAI, des te ongunstiger is de prognose voor de patiënt. Mitose is echter slechts één fase in de hele celcyclus, waardoor de MAI het aantal cellen dat zich aan het delen is kan onderschatten.
Ki67 is een eiwit dat tijdens alle fasen van de celdeling in de cel aanwezig is. Alleen in cellen die zich in G0 (rustfase) bevinden, ontbreekt Ki67. Dat maakt Ki67 een aantrekkelijke kandidaat als marker voor proliferatie en dus als prognostische factor, stelt Van der Vegt. Het is dan ook mogelijk op basis van het percentage Ki67-bevattende cellen in de tumor vrouwen met niet-gemetastaseerd oestrogeenreceptor (ER)-positief mammacarcinoom te verdelen in een groep met een hoge kans op (ziektevrije) overleving zonder adjuvante therapie en een groep met een lagere kans op (ziektevrije) overleving zonder adjuvante therapie, laat Van der Vegt zien. Daarbij komt een lage Ki67-index overeen met een gunstige prognose en een hoge Ki67-index met een ongunstigere prognose.1 Dus net zoals dat mogelijk is met behulp van een genexpressietest, maar dan met behulp van een relatief simpele en goedkope immunohistochemische kleuring. Sterker nog, laat Van der Vegt zien, een score gebaseerd op Ki67, ER, progesteronreceptor en HER (samen IHC4 geheten) is tot wel tien jaar voorspellend wat betreft de kans op ziektevrije overleving, waar de uitslag van bijvoorbeeld Oncotype DX tot ongeveer vijf jaar voorspellend is.2
Standaardisatie nodig
De vraag is nu of - en zo ja hoe - deze Ki67 in de dagelijkse praktijk kan worden ingezet in de risicostratificatie bij ER-positief, niet-gemetastaseerd mammacarcinoom. Er zijn immers nog wel wat onbeantwoorde vragen en praktische problemen, blijkt uit het vervolg van de voordracht van Van der Vegt. Om te beginnen is onduidelijk waar het afkappunt moet liggen tussen een goede en minder goede prognose. Bij minder dan 10% Ki67-positieve tumorcellen is de prognose duidelijk gunstig, bij meer dan 20% Ki67-positieve cellen duidelijk ongunstig, zo luidt momenteel de consensus onder vakgenoten (Sankt Gallen Consensus 2015). Bij een tussenliggende score is de Ki67-index echter niet voorspellend en de prognose dus onduidelijk.
Daarbij komen enkele praktische zaken. Om te beginnen is er sprake van interobservervariatie bij de tellingen van de gekleurde coupes. Ook is de kleuring van de Ki67-positieve cellen afhankelijk van de techniek in het betreffende pathologielaboratorium. Het toepassen van de Ki67-index als prognostische parameter in de dagelijkse praktijk vergt dus meer standaardisatie, stelt Van der Vegt. Zowel standaardisatie van het maken van het preparaat (hoe snel verwerken, hoe fixeren, welk antilichaam?) als van de methode van tellen (hoeveel cellen tellen, welke vergroting, welke delen van het - heterogene - preparaat, wat geldt als positief?).
Inmiddels zijn er op dit terrein aanbevelingen gedaan door de Working Group on Ki67 in Breast Carcinoma(onder andere: minstens 500 cellen beoordelen, hotspots meetellen, alles wat maar enigszins aankleurt, geldt als positief). Dit blijkt ook in coupes van resectieweefsel vrij goed, maar nog niet perfect reproduceerbaar uit te voeren, laat Van der Vegt zien (intraclasscorrelatiecoëfficiënt 0,87; 95% BI 0,799-0,93).3 Recente verbeteringen in het uitvoeren van de telling zijn het ontwikkelen van een Ki67-app die de patholoog ondersteunt bij het uitvoeren van de test, en het geautomatiseerd scoren op basis van digitale pathologie, waarbij software de cellen leert te herkennen. Ook bij geautomatiseerde tellingen zijn er echter soms verschillen in de uitslagen tussen laboratoria, mogelijk als gevolg van verschillen in de hard- en software die voor de telling worden ingezet.4,5
Al met al, concludeert Van der Vegt, is de Ki67-index - mits gestandaardiseerd bepaald - goed te gebruiken als prognostische marker bij vrouwen met ER-positief mammacarcinoom zolang de uitslag lager is dan 10% of hoger dan 20%. In het tussenliggende grijze gebied zal inzicht over de prognose moeten komen van andere (genexpressie)tests.
Referenties
1. Cheang MC, et al. J Natl Cancer Inst 2009;101:736-50.
2. Sestak I, et al. J Natl Cancer Inst. 2013;105:1504-11.
3. Nielsen TO, et al. SABCS 2017; abstract P2-03-01.
4. Rimm DL, et al. Mod Pathol. 2018 Aug 24. [Epub ahead of print]
5. Koopman T, et al. Breast Cancer Res Treat 2018;169:33-42.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
